По словам врачей, новый метод иммунотерапии дендритными клетками дает возможность пациентам с III и IV стадией онкологического заболевания добиться стойкой многолетней ремиссии — более 5 лет. Речь идет о заболеваниях, плохо поддающихся стандартному лечению: меланома кожи, саркома мягких тканей, рак почки, рак кишечника. При стандартном лечении более 90% таких пациентов погибает из-за активного прогрессирования болезни в течение первого года после постановки фатального диагноза.

Уже сегодня врачи НИИ онкологии говорят об эффективности нового метода иммунотерапии. Врачам удалось остановить развитие и взять под контроль болезнь у этих пациентов. По словам медиков, хорошие результаты получены у целой группы пациентов, которые начали лечиться в институте 5 лет назад и раньше. Некоторые из них получают вакцину раз в полгода, а некоторые уже перешли только под наблюдение специалистов.

Например, 53-летнему петербуржцу Владимиру в 2009 году поставили диагноз «хондросаркома правой голени (опухоль костной ткани), метастазы в легких и ребрах». Он перенес 4 операции — пришлось ампутировать правую ногу на уровне нижней трети бедра, а также изолированную метастазэктомию и химиоперфузию легкого. Несмотря на все усилия болезнь прогрессировала до IV стадии. С ноября 2011 года петербуржцу начали проводить вакцинотерапию дендритными клетками. Стабилизации удалось добиться после 41 введения. При этом, по словам врачей, сейчас состояние 53-летнего инженера-механика из Петербурга не только не угрожает его жизни, но и позволяет вести относительно активный образ жизни. Несмотря на инвалидность, мужчина сам передвигается и ездит на машине с ручным управлением, отправляется даже в автопутешествия и коллекционирует модели машин марки Land rover.

Иммунотерапия дендритными клетками состоит в том, что они учат Т-лимфоциты, которые называют клетками-убийцами, распознавать опухолевые клетки. Дендритные клетки захватывают определенные молекулы, которые находятся на поверхности опухолевых клеток, переваривают их и демонстрируют их часть на своей поверхности, чтобы клетки-убийцы могли их «рассмотреть», научиться узнавать и убивать их носителей - опухолевые клетки. Кроме вакцины, пациентам дополнительно вводятся низкие дозы цитостатиков — цитокины, необходимые, чтобы иммунная система не мешала работать вакцине. Параллельно с вакцинотерапией используются другие методы лечения, в том числе хирургическое, лекарственная терапия (химиотерапия, гормонотерапия).

Противоопухолевая вакцина - индивидуализированный продукт, который может быть введен только конкретному пациенту в конкретных условиях. Он готовится в течение двух недель из клеток собственной периферической крови пациента, организовать его серийное производство невозможно, и в аптеках вакцина никогда не будет продаваться. «Безусловно, это очень тонкий, очень ответственный, скрупулезный ручной труд, который сопровождается небольшой автоматизацией - специальные аппараты поддерживают жизнедеятельность клеток и оценивают качество материала, но делается все руками опытного исследователя», - отмечают эксперты.

Вакцинацию дендритными клетками назначает онкоиммунолог института. Если такой метод показан пациенту, то ему начинают вводить вакцину - первые четыре раза с кратностью 2-3 недели. То есть за первые два месяца пациент получает 4 введения. Как правило, единовременно вводится от 5 до 10 млн дендритных клеток. После этого проводится контрольное обследование, специалисты оценивают эффективность лечения, и если требуется дальнейшее лечение, вакцинацию делают раз в месяц в течении года. Затем возможен переход на вакцинацию 1 раз в 3 месяца, а затем - 1 раз в полгода. Как объясняют в НИИ, при максимальной эффективности лечения и достижении стойкого регресса заболевания вакцинотерапию отменяют, пациенту «прописывают» ежегодные профилактические осмотры.

Такая методика применяется для пациентов НИИ как платно, так и бесплатно. К примеру, бесплатно аутологичными дендритно-клеточными вакцинами лечатся дети в рамках программы оказания высокотехнологичной медицинской помощи, а также взрослые с саркомой - в рамках протокола внутренних клинических исследований института. Раньше, до 2014 года, в рамках ВМП такое лечение бесплатно могли получить взрослые пациенты и с другими онкодиагнозами, но сейчас этот вид лечения не подпадает под ВМП и оплачивается россиянами из собственного кармана. Стоимость одного введения препарата - 35 или 55 тысяч рублей - в зависимости от вида вакцины. В итоге первый цикл введения вакцины (4 введения с промежутком 2-3 недели) может обойтись в 140 или 220 тысяч рублей. По данным специалистов, аналогичный курс введения клеточной вакцины в США стоит 93 тысячи долларов — то есть более 6 млн рублей.

Активное внедрение вакцинотерапии в клиническую практику началось в институте с 2014 года. За 2014 - 2015 годы пациенты получили около 400 введений препарата (примерно по 200 введений ежегодно). С начала этого года уже сделано 121 введение вакцины на основе дендритных клеток. В научном отделе онкоиммунологии НИИ в Песочном одновременно проходят разные этапы лечения около 30 человек, среди которых как взрослые, так и дети.

Как рассказывают в , клеточная терапия начала развиваться в институте с 1998 года, когда была организована лаборатория онкоиммунологии. Патент на первое детище лаборатории - способ иммунотерапии костно-мозговыми дендритными клетками пациентов с солидными опухолями был зарегистрирован НИИ в 2003 году, спустя 5 лет запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией, а в 2010 году получено разрешение на применение этой медицинской технологии в клинической практике.

Сегодня в институте говорят, что вакцинотерапия - приоритетное направление для НИИ, в развитие которого медучреждение вкладывает в том числе и внебюджетные средства. С 2001 по 2010 годы лаборатория онкоиммунологии развивалась за счет различных грантов и бюджетных средств, но сейчас денег нет. Сдерживало развитие направления также и отсутствие правового регулирования - использование вакцин на основе аллогенных (не собственных, а чужих) клеток должно регулироваться специальным законом. Поэтому, несмотря на то, что в портфеле научной лаборатории онкоиммунологии около 15 разработок, из которых 5 можно использовать в клинике, реально применяются только две. Остальные 10 - «заморожены».

Иммунотерапия при лечении злокачественных новообразований как перспективный метод лечения рака — станет одной из тем обсуждения на Втором петербургском онкологическом форуме «Белые ночи-2016», который проходит 22-24 июня. Сегодня, 23 июня, в рамках сессии по онкоиммунологии выступят мировые эксперты по клеточным технологиям и иммунотерапевтическим вакцинам. Участники форума примут меморандум о создании Ассоциации разработчиков и производителей биомедицинских клеточных продуктов.

Доктор Питер

Одной из важных проблем современной инфектологии является хроническая рецидивирующая форма герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типов. От частоты рецидивов напрямую зависит и такая характеристика как качество жизни пациента. Вместе с тем частота рецидивов 6 и более раз в год при всей, казалось бы «безобидности» инфекции оказывает существенное влияние и на общее здоровье пациента. По данным Европейского регионального отделения ВОЗ герпетическая инфекция определена в группу заболеваний, определяющих будущее инфекционной патологии в текущем столетии.

Как известно, проявления хронической герпетической инфекции являются достаточно специфическими и проявляются единичными или сгруппированными пузырьковыми элементами с серозным содержимым внутри (везикул), которые появляются на фоне «продромы» - зуда и неприятных ощущений на месте будущих пузырьков. Сыпь имеет свое динамическое развитие: образование в динамике на месте пузырьков корочек и последующей гиперпигментации. От частоты обострений хронической инфекции зависит и форма болезни, и качество жизни пациента. На одно обострение в среднем уходит 1-2 недели выздоровления, соответственно трудоспособность в данный период несколько ограничена. Часто рецидивирующая форма инфекции фиксируется при частоте обострений не менее 4х-6ти раз за год, даже если периоды ремиссии длятся около 2,5 месяцев. При выраженном ослаблении иммунитета некоторые пациенты жалуются на частоту обострений до 15-20 раз в год. Безусловно, таким пациентам должна подбираться индивидуальная и длительная схема терапии с применением новейших методов.

Проявления простого герпеса

Разработанные схемы терапии герпетической инфекции включают противовирусную (ацикловир, валацикловир, фамцикловир и другие) и иммуномодулирующую (интерфероны, индукторы эндогенного интерферона, иммунопрепараты других групп) терапию, что достаточно эффективно на определенном этапе течения заболевания. Большинство схем терапии направлены на стихание самого обострения болезни, но не направлены на долгосрочный эффект. Такой терапии не всегда оказывается достаточно для достижения желаемого результата – сокращения рецидивов до минимума. Определенной проблемой является и развитие резистентности (устойчивости) вирусов к противовирусным препаратам, особенно применяемым бесконтрольно и без назначения врача. В связи с этим научные разработки пошли дальше. Разработаны препараты и схемы вакцинотерапии хронической герпетической инфекции. Но и у этих методов оказалась недостаточная максимальная активность. Дошла очередь до новейших научных основе лечения с помощью специфических дентритных клеток.

Дендритные клетки (дендроциты или ДК) относятся к клеткам иммунной системы и представляют собой особую разновидность лейкоцитов, имеющие ветвистую структуру (dendron–дерево, греч.). Дендритные клетки имеют довольно крупный размер – до 15-20 мкм и располагаются практически во всех органах и тканях. Дендритные клетки выполняют важную роль в иммунной системе – функцию представления антигена. Иными словами, при попадании микроорганизма (вирусы, бактерии, грибы и прочие) в наш организм Дендритные клетки его поглощают при помощи процесса фагоцитоза, а затем используют его антигены для «представления» специфическим иммунокомпетентным клеткам для выработки антител (антиген-специфический иммунный ответ). Дендритные клетки способны активировать с высокой силой такие иммунокомпетентные клетки, как CD4 иCD8 Т-лимфоциты. Вместе с тем многие научные исследования показали существенное снижение содержания дендритных клеток у пациентов с хроническими болезнями вирусной природы, что рассматривается в виде одной из причин формирования длительной персистенции вирусов в организме человека.

Один из современных методов лечения хронической рецидивирующей формы герпетической инфекции основан именно на презентации дендритными клетками антигена вируса герпеса в присутствии интерферона-альфа и других компонентов [«Способ иммунотерапии хронической часто рецидивирующей герпес-вирусной инфекции» патент RU 2485962 на базе ФГБУ "Научно-исследовательский институт клинической иммунологии "Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН)Останин А. А., Старостина Н. М., Черных Е.Р.].

Целью данного метода является создание дендритно-клеточных вакцин нового поколения, способных решить одну простую задачу – снижение клинических проявлений герпетической инфекции и сокращение частоты рецидивов до минимума с помощью экономически выгодного способа иммунотерапии хронической рецидивирующей герпетической инфекции. Достижение поставленной задачи достигается путем генерации из моноцитов периферической крови пациента аутологичных интерферон-альфа индуцированных дендритных клеток, нагруженных рекомбинантным антигеном вируса простого герпеса в культуре invitro, которые больной получает 2мя курсами в сочетании с препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта (препарата, усиливающего иммунный ответ). Именно за счет интерлейкина-2 идет активация Т-клеток, предупреждаются процессы апоптоза (клеточной гибели) лимфоцитов, синтеза долго живущих цитотоксических Т-лимфоцитов.

Ожидаемым результатом терапии является выработка цельного антиген-специфического иммунного ответа высокого уровня на длительный период времени.

Показания к лечению

Показанием для ДК-вакцинации является хроническая герпетическая инфекция, часто рецидивирующая форма при частоте рецидивов более 6 раз в год, причем с момента последнего рецидива должно пройти не менее 2х недель (то есть в период ремиссии).

Как проводится лечение дендритными клетками

Техническое выполнение метода состоит в следующем: пациент госпитализируется в стационар, где проводится генерация дендроклеток из периферической крови больного. В утренние часы отбирается 200 мл крови во флакон с гепарином (1000 Ед), к которой добавляется раствор желатиноля (40 мл) и проводится инкубация при 370 в течение 45 минут. Образуется лейкоцитарная взвесь, которую центрифугируют в течение 20 минут при 1000 об/мин. Осажденные клетки омывают фосфат-забуферным физиологическим раствором (PBS), наслаивают на градиент плотности фиккола-верографина и опять же центрифугируют 20 минут, но уже при 3000 об/мин. Собранные мононуклеарные клетки (МНК) подвергаются дополнительной обработке (дважды омываются, ресуспендируются) до выделения МНК в концентрации 3*106/мл, которые инкубируют при 370 в течение 2х часов (это незрелыедендроклетки). В последующем клетки проходят вновь дополнительную обработку, нагрузку интерфероном-альфа 1000 Ед/мл (Роферон-А, Roche, Швецария), повторную культивацию в течение 3х часов. Затем в присутствии препарата полиоксидоний (НПО ПетроваксФарм, Россия) в дозе 2 нг/мл и происходит окончательное созревание дентритных клеток.

Генерация ДК-клеток

Таким способом и получаются ИФН-ДК (интерферон индуцированные дендритные клетки), которые в последующем нагружают самим специфическим рекомбинантным (искусственно созданным в лабораторных условиях)антигеном вируса простого герпеса (HSV 1 gD, НПО «Диагностические системы» Нижний Новгород) в дозировке 5 мкг/мл при инкубации в течение 1 часа при 370.

Полученный препарат (специфические ИФН-ДК) в концентрации 6,0 * 106/мл криоконсервируют для последующего использования. Весь процесс изготовления длится 4 суток.

Методика ДК-вакцинации

Методика ДК-вакцинации с применением данного препарата состоит их 2х курсов вакцинотерапии:

1) «Индукторный курс» включает 4-6 подкожных инъекций в верхнюю треть плеча в дозе 5,0*106/мл с интервалами в 2 недели. Вакцинации проводятся на фоне одновременного введения интерлейкина-2 – препарата «Ронколейкин®» (ООО «Биотех», Санкт-Петербург) в дозе 0,25 мг, который вводится подкожно в качестве адъюванта.

Инъекции

2) «Поддерживающий курс» состоит из 3-6 подкожных инъекций ИФН-ДК в дозе 5*106\мл с периодичностью 1 раз в месяц также одновременно с адъювантом.

Контроль эффективности ДК-вакцинации проводят путем определения уровня пролиферативного ответа МНК на стимуляцию вакцинальным антигеном вируса герпеса (HSV 1gD) и митогеном (конканавалином А). У пациента забирается 10 мл венозной крови, которая подвергается обработке и в течение 72 часов оценивается уровень пролиферации и другие составляющие исследования. Результат предоставляется в виде среднего счета (имп/мин) их трех идентичных культур. Контроль проводится 4 раза: до лечения, после 1 курса, после 2 курса и через 6 месяцев после окончания терапии (последнее исследование через 15 месяцев после начала лечения).

Пргноз лечения

Использование данного метода ДК-вакцинации с применением ИФН-ДК вакцин выявил 75%ную эффективность у пациентов с часто рецидивирующей формой герпетической инфекции. Так, частота рецидивов у пациентов снижалась в 3 раза, причем сокращалась и общая площадь поражений при обострении, длительность ремиссии (межрецидивных периодов) удлиннялась до 3х и более месяцев. Также отмечалось улучшение показателей специфического антиген-индуцированного иммунного ответа как после второго курса вакцинации, так и через 6 месяцев после окончания лечения.

Таким образом, можно говорить о появлении нового эффективного метода ДК-вакцинации, способного стимулировать выработку антиген-специфического иммунного ответа не только в период вакцинотерапии, но и через 6 месяцев после завершения лечения, что безусловно повлияет на частоту рецидивов при данной болезни и качество жизни пациентов с хронической часто рецидивирующей герпетической инфекцией.

Врач инфекционист Быкова Н.И.

Практическое применение в самых разных областях отечественной медицины – от косметологии до кардиологии. Но если в одних случаях клеточные продукты используются пока в экспериментальном порядке или проходят стадию клинических исследований, то в других – уже имеют статус терапевтически эффективной и одобренной регуляторами методики. Наиболее яркий пример клинического внедрения – иммунотерапия злокачественных новообразований с помощью дендритно-клеточной вакцины, созданной 20 лет назад в Санкт-Петербурге учеными НИИ (сейчас – НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Петрова. О том, в каких обстоятельствах рождалась и отрабатывалась уникальная методика, Vademecum рассказала один из ее авторов – руководитель Центра клеточных технологий и научного отдела онкоиммунологии НМИЦ Ирина Балдуева.

«В ЕВРОПЕ МЫ БЫЛИ ОДНИМИ ИЗ ПЕРВЫХ»

– В чем суть терапии с помощью дендритно‑клеточной вакцины?
– Если объяснять упрощенно, то мы берем у пациента образец опухоли, которая уже не отвечает на другие методы лечения, выделяем опухолевые клетки и клетки крови и в лабораторных условиях модифицируем их таким образом, чтобы иммунная система начинала их распознавать, а затем вводим полученную дендритную вакцину пациенту. Дендритные клетки умеют распознавать антигены опухолевых клеток (раково‑тестикулярные антигены) и помогают иммунной системе с ними справляться.

– Как давно вы занялись этой темой?

– После медицинского училища я поступила в мединститут и параллельно работала медсестрой в хирургическом отделении. Там я часто общалась с онкологическими больными, и каждый говорил о том, как ему хочется жить – хотя бы еще несколько лет. Мне уже тогда стало ясно, что та же, например, химиотерапия помогает далеко не всем, высока вероятность прогрессирования заболевания, и надо что‑то делать, искать то, что сможет помочь этим людям. Я стала эту тему исследовать, на втором курсе института поняла, что следует сосредоточиться на иммунной системе, которая отвечает за многие изменения в организме, в том числе за борьбу с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Так я стала изучать иммунологию. После института по распределению Минздрава я попала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Специальности иммунолога тогда, конечно, не существовало, поэтому я занялась наукой. Параллельно работала в 31‑й городской больнице, где позже возглавила лабораторию иммунологии – там пришлось работать с клетками костного мозга, используемыми сегодня при изготовлении дендритно‑клеточных вакцин. И когда в 1998 году мне предложили войти в научную группу в НИИ онкологии в качестве иммунолога, я не раздумывая согласилась.

– Почему иммунология стала интересна НИИ онкологии?

– По экспериментальным исследованиям на лабораторных животных стало понятно, что вакцина работает. Потом‑то мы выяснили, что применение вакцины у людей сопряжено с большим количеством реакций. Опухоль уклоняется от иммунного контроля, продуцирует супрессирующие факторы, меняет свой «портрет». Во время лечения новообразование изменяется, грубо говоря, прячется от иммунитета. Тем не менее перспективы всем были очевидны. А в НИИ как раз было очень близкое по смыслу направление – отделение биотерапии и трансплантации костного мозга, которое возглавлял Владимир Михайлович Моисенко. При этом отделении и появилась наша лаборатория, сначала совсем маленькая – над вакциной работали всего три человека.
– Как в непростые 90‑е финансировались эти разработки?

– Минздрав выделял средства на научную работу института, а так как направление было признано перспективным, его постоянно поддерживали. В развитие темы вкладывал собственные средства и сам НИИ.

«ВАКЦИНА РАССЧИТАНА НА ПАЦИЕНТОВ С ИСЧЕРПАННЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ»

– А за рубежом в то время иммунотерапию изучали, практиковали?

– Из научной литературы я знала, что дендритными клетками занимаются в Париже в Онкологическом институте Густава Русси, и курирует там это направление Лоранс Зитвогель. Мы ей написали, пригласили в Петербург. Она приехала, посмотрела, дала множество дельных советов. Потом я отправилась на стажировку в ее институт. Сама Зитвогель училась в Америке, где подобные лаборатории появились заметно раньше. Она рассказывала, как трудно было организовать ее лабораторию в Париже, притом что работала она на том этапе только с дендритными клетками подопытных мышей. Первые человеческие дендритные клетки в лаборатории Зитвогель получили к 2000 году, параллельно с нами. Так что можно сказать, что в Европе НИИ им. Н.Н. Петрова был в этой тематике одним из первых, а в 2003‑2004 годах это удалось сделать коллегам из РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

– Какие практические результаты принесли ваши исследования на сегодняшний день?

– Мы разработали более 10 противоопухолевых клеточных продуктов, но в клиническую практику попали лишь два – вакцины на основе дендритных клеток, выделяемых из костного мозга и крови. На их применение мы в свое время получили специальное разрешение Росздравнадзора. Остальные восемь мы не можем продвигать, поскольку 180‑ФЗ [федеральный закон 180‑ФЗ от 23 июня 2016 года «О биомедицинских клеточных продуктах». – Vademecum] фактически еще не работает.

– То есть дендритно‑клеточная вакцина под действие 180‑ФЗ не подпадает?

– Нет. По идее, производство и применение таких вакцин должны регулироваться отдельным законом – о минимально манипулируемом клеточном продукте. Такого документа пока нет, и неизвестно, когда он появится. Дело в том, что 180‑ФЗ распространяется на клеточные линии, которые получаются в результате размножения в лаборатории, а у нас они скорее созревают в лабораторных условиях – мы их учим распознавать опухолевые антигены. Тот самый закон, которого пока нет, должен будет распространяться на все виды трансплантации костного мозга, не подпадающей под действие 180‑ФЗ. Получается, две наши дендритные вакцины – единственные легитимно используемые у нас в стране: на их применение есть разрешение Росздравнадзора, а 180‑ФЗ на них не распространяется. Все остальные существующие в отрасли продукты (включая другие наши разработки), подпадающие под действие 180‑ФЗ, пока не зарегистрированы и применяться не могут. Причем у некоторых коллег были подобные нашим разрешения Росздравнадзора на использование клеточных технологий – в косметологии, комбустиологии, но с появлением 180‑ФЗ, пусть толком и не работающего, их применение стало невозможным.

– Как ваши вакцины работают?

– С 1998 года мы пролечили более 700 человек. Основные профили и локализации – меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, молочной железы, почек. Все эти новообразования являются иммуногенными. Когда уже появляются метастазы, тогда этих иммуногенных антигенов становится все больше. Так что наша вакцина рассчитана на пациентов с исчерпанными возможностями. Удается продлить их жизнь как минимум на год.

– То есть полностью излечиться с помощью дендритно‑клеточной вакцины нельзя?

– У нас есть в практике такие случаи, например, при меланоме. Есть пациенты, которые продолжают лечение в течение 10 лет – болезнь отступила, но сохранился риск, что заболевание вернется и вернется в иной форме. Бывало, пациент полностью излечился от саркомы мягких тканей, а через четыре года у него появились метастазы в головном мозге. Клетки скрылись от иммунной системы, в какой‑то момент активизировались и спровоцировали рецидив, который оказался крайне агрессивным. Именно поэтому мы не только проводим иммунотерапию, но и в целом занимаемся иммунной системой пациента. Обычно иммунитет истощен, его надо восстанавливать, чтобы у клеток появились силы отвечать на наше лечение. Это не так просто, система может заработать через месяц, а может и через два‑три.

«ИММУНОТЕРАПИЮ МОЖНО БЫЛО БЫ ИСПОЛЬЗОВАТЬ КАК ВМП»

– Есть мнение, что методики, подобные вашей, следует использовать на более ранних стадиях онкозаболеваний, не подвергая пациента лучевой и химиотерапии. Что вы по этому поводу думаете?

– Я поддерживаю это мнение. В общем‑то поэтому сегодня и происходит бум иммуноонкологии, препаратов на основе моноклональных антител, провоцирующих разрушение опухоли. Однако не у всех пациентов это работает и не всегда. Если бы пациентам сразу после радикального вмешательства назначали иммунотерапию, то была бы возможность или полного излечения или восстановления иммунной системы на длительный период, предотвращающий возвращение заболевания. Или другой вариант. Пациента пролечили стандартными методами – операция, лучевая терапия, химиотерапия, если показана, гормонотерапия – в соответствии с мировым стандартом. А потом его отправляют не «отдыхать», как говорят химиотерапевты, а к онкоиммунологам.

В нашем центре прием ведут пять таких специалистов. К нам приходит пациент, и мы определяем, что ему необходимо – можно ли сейчас подключить ему иммунотерапию. То есть мы уже на том клиническом пути, о котором вы говорите.Что является препятствием? К сожалению, и консультации, и сама иммунотерапия осуществляются только на платной основе. Пока у государства нет возможности поддерживать это направление. Хотя иммунотерапию можно было бы использовать в качестве высокотехнологичной медицинской помощи. Мы подавали наши протоколы в Минздрав, но нам ответили: надо дождаться появления закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах. При этом иммунотерапия нисколько не дороже некоторых онкопрепаратов.

– Каково, по вашим расчетам, соотношение стоимостей этих методик?

– Например, первая линия химиотерапии при саркоме мягких тканей недорогая. А вот совокупные затраты на вторую линию химиотерапии в целом по России достигают от 0,4 до 4,1 млрд рублей в год. Такая вилка связана с разницей в цене препаратов. Вакцину близко не сравнить по стоимости – это 43 тысячи рублей за одно введение. Как правило, пациенты лечатся в течение первого года ежемесячно, второго года – раз в три месяца, и третьего – раз в полгода. А дальше уже остается только наблюдение. Мы удешевили весь процесс до минимума, отработана каждая доза. У нас даже диссертационная работа на эту тему есть.

– За счет чего курс лечения можно удешевить? Более точно рассчитывать дозы?

– Опытным путем мы стали уменьшать дозу вакцины, смотреть, при каком ее минимальном объеме сохраняется активность клеток, какие нужны для этого внешние условия. Можно сэкономить на компонентах вакцины. Например, ростовой фактор – это отдельный препарат, который сегодня уже производится и в России. Питательных, культуральных сред, факторов дифференцировки недостаточно, если их будет больше, мы сможем еще снизить стоимость курса лечения. Среды, например, мы покупаем в Германии. Хорошо бы иметь отечественный аналог. Еще одна проблема – расходные материалы из пластика: мы используем импортные изделия, потому что у нас их выпуск не налажен.

– Как пациенты вас находят? Вы вкладываетесь в продвижение?

– Нет, здесь работает так называемое сарафанное радио. Пациенты и их родственники очень много общаются друг с другом, много читают, ищут варианты. Очень многие уезжают на такое лечение за рубеж, например, в Израиль, а когда у них кончаются деньги, им говорят, что то же самое можно сделать в Санкт‑Петербурге.

– Куда, помимо Израиля, уезжают лечиться российские пациенты?

– Германия, Канада, США, Япония. Везде это очень дорого. И наша задача в том, чтобы это направление у нас не свернулось из‑за банального отсутствия госфинансирования, работающих законов и так далее.

«ВАЖНО, ЧТОБЫ НАС НЕ ОТБРОСИЛИ СНОВА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНУЮ СТАДИЮ»

– Недавно о планах заняться клеточными технологиями объявили сразу две российские фармкомпании – «Биокад» и «Р‑Фарм», которые планируют производить CAR‑T‑препараты. Чем эта технология отличается от вашей?

– Мы сейчас создаем собственную научную группу, которая займется разработкой CAR‑T‑терапии. Этот метод ориентирован на другие виды рака – например, на лейкозы, лимфомы. Для этих нозологий CAR‑T подходит, по предварительным данным, даже больше, чем трансплантация костного мозга с химиотерапией. Суть в том, что у опухолевых клеток есть одинаковые гены, значит можно создать антиген, CAR‑T, который их разрушит. Это доказано в эксперименте,но в клинике совсем не изучено. Проблема еще вот в чем. Когда опухоль увеличивается в размерах, «портрет» ее клеток разнообразен – в зависимости от фазы развития каждой клетки. Это как кубик Рубика. Как в этом случае быть? Выделить лимфоциты из опухоли, размножить в лаборатории и ввести обратно пациенту, предварительно уничтожив химиотерапией оставшиеся у пациента лимфоциты, поскольку какие‑то из них могут подавлять иммунный ответ. В этом случае «клонированные» в лаборатории лимфоциты будут разрушать опухоль.

Сейчас проводятся клинические исследования, в основном в США, для метастатической формы меланомы. Адепт этого направления в Америке – бывший хирург‑онколог Стив Розенберг. Он показал, что 50% пациентов, уже не отвечающих ни на какие методы лечения, реагируют на CAR‑T положительно. Объективный ответ получен у 10% пациентов. Это обнадеживает. Но не стоит забывать о том, что CAR‑T – весьма дорогой метод. «Биокад» заявлял, что создание одного индивидуального препарата может обойтись в 16 млн рублей. А чем терапия дороже, тем меньше пациентов смогут ее получить. Но в любом случае CAR‑T надо развивать, не забывая и о других видах иммунотерапии.

– И «Биокад», и «Р‑Фарм» по проекту CAR‑T с научными институтами – НМИЦ им. В.А. Алмазова и ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Вам фармкомпании не предлагали поработать вместе?

– С «Биокадом» мы работаем по клиническим исследованиям иммуноонкологических препаратов. Наш продукт интересен фармкомпаниям, но они тоже неспособны объять необъятное, поэтому готовы вкладываться в разработку на паритетных началах а у нас пока такой возможности нет. Кроме того, по сравнению с CAR‑T наша технология сложнее с организационной точки зрения: чтобы работать с истощенной иммунной системой, нужно иметь свою клинику и штат врачей.

– Вы рассматриваете в перспективе создание на базе НМИЦ онкологии лаборатории полного цикла, способной обеспечивать вакцинами другие клиники?

– Конечно, такие планы есть. Но в нынешних неопределенных условиях мы пока можем только объединиться с коллегами. В ближайшее время мы организуем Ассоциацию биомедицинских клеточных продуктов, как раз призванную развивать полный цикл производства, – ради снижения стоимости вакцин и других продуктов. В Петербурге есть почти все для этого – я имею в виду предприятия, которые производят компоненты для вакцины. Для организации полного цикла нужно лицензировать производство, получить сертификат GMP, все это требует для начала нормативного обоснования, а затем финансов. Сейчас готовится Национальная программа по борьбе с онкозаболеваниями, надеюсь, и на наше направление получится изыскать средства.

– У ассоциации уже есть конкретные предложения по развитию отрасли?

– Да, мы подготовили целый пакет различных уточнений и предложений. Важно обозначить в подзаконных актах, каким образом будет осуществляться лицензирование производства, какие требования следует предъявлять к средам и самому продукту, какую подготовку должны иметь биотехнологи. Кроме того, мы предлагаем Минздраву сохранить уже существующие наработки. Важно, чтобы нас не отбросили снова на экспериментальную стадию. Проверить еще раз эффективность разработок можно, главное, чтобы в целом процесс не останавливался.

– Когда вы ожидаете принятия закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах?

– Мы понимаем, что документ будет принят в обозримом будущем, и надеемся, что он будет более тщательно проработан, чем 180‑ФЗ. Мы в любом случае сделаем все, чтобы ему соответствовать. Но самым важным остается вопрос финансирования. Как обычно бывает? Научное учреждение разрабатывает и передает компетенции клинике или фармкомпании. Мы не против такого пути, но необходимо, чтобы разработки и их авторы достойно финансировались. Зарплаты в науке и в практической сфере кратно разнятся, и не в пользу ученых. А мы готовим специалистов не для того, чтобы они куда‑то ушли. Мы не бедствуем, зарабатываем как можем сами, также лаборатория получает дополнительные средства из бюджета Центра, но тем не менее.

Ирина балдуева, нмиц петрова, клеточная терапия, дендритно-клеточная вакцина, центр клеточных технологий, бмкп, минимально манипулируемый клеточный продукт, вакцина

Терапия дендритными клетками - это одна из разновидностей иммунотерапии рака, которая успешно применяется рака даже на последних стадиях заболевания. Дендритные клетки работают как киллеры - уничтожают раковые клетки.

Эта терапия одобрена и официально применяется в клиниках в Чехии , Германии, Латвии и Китае.

Как возникает рак

В организме любого здорового человека ежедневно в процессе деления появляются тысячи аномальных клеток -впрочем, это ещё не рак. Такие клетки, наряду с «чужаками», уничтожаются иммунной системой. Распознавание «свой-чужой», уничтожение «чужих» и возвращение к исходному состоянию - обыденная деятельность иммунной системы, однако так получается не всегда.

Появление большого числа аномальных клеток естественным образом истощает иммунную систему, понижает эффективность её работы. В определённый момент среди аномальных клеток появляются такие, которые не распознаются системой защиты, - это и есть отправная точка развития онкологического заболевания.

Аномальные клетки многократно делятся, вновь мутируют, чем укрепляют свою позицию в организме, при этом иммунные клетки игнорируют процесс роста опухоли. В такой ситуации иммунная система требует внешней коррекции, то есть обучения иммунных клеток распознавать и атаковать рак. Такой подход называют иммунотерапией в онкологии.

Иммунотерапия рака

Сегодня существует довольно много типов иммунотерапии онкологических заболеваний, один из которых - противораковые вакцины. Суть метода заключается в том, чтобы стимулировать специфическую противораковую активность иммунной системы - «обучить» её реагировать именно на тот тип онкологических клеток, которые есть в организме пациента.

Нужные клетки забирают у пациента (чаще всего с кровью), «воспитывают» в лаборатории так, чтобы они распознавали конкретный тип рака, который есть у больного, а затем возвращают в организм - таким образом вакцина становится точным и действенным оружием.

Дендритные клетки

Одна из разновидностей иммунотерапевтических вакцин - дендритные. Основой для их изготовления служат дендритные клетки. Именно они определяют, какие молекулы «выглядят подозрительно», потом специфическим образом перерабатывают их и выдают готовый «портрет преступника» Т-лимфоцитам, которые специализируются на уничтожении раковых клеток.

Дендритные клетки культивируют из собственных белых кровяных клеток пациента (таким образом, они являются «аутологичными»), а затем спустя некоторое время в виде вакцины вводят в тело пациента. Таргетные дендритные вакцины настраивают иммунную систему пациента так, чтобы предотвратить рецидив заболевания.

Первоначально, после обычного взятия крови, кровь отправляется в высокотехнологичную медицинскую лабораторию, где специально обученные биологи и техники отбирают определенные белые кровяные клетки (моноциты) из крови. Эти клетки затем культивируются и трансформируются в течение семи дней в новое поколение дендритных клеток. Это новое поколение жизненно важных, активированных дендритных клеток повторно вводят в тело пациента с помощью простых инъекций.

Успешность лечения рака дендритными клетками доказана на многих вылеченных пациентах, даже с тяжелыми (4 стадия) формами заболевания раком и глиобластомой.

НИИ передовой медицины «Токио Мид Таун» предлагает метод лечения «терапевтической вакциной на основе дендритных клеток», который является новым методом иммунотерапии для лечения рака. Метод лечения терапевтической вакциной на основе дендритных клеток (ДК) – это метод, использующий способность дендритных клеток репрезентовать раковые клетки «наступательному отряду лимфоцитов».

Он позволяет направленно поражать только раковые клетки, практически не нанося ущерба здоровым тканям. Поскольку используются иммунные клетки самого пациента, побочные явления невелики, необходимости в госпитализации не возникает, и лечение можно проводить амбулаторно.

Механизм лечения терапевтической вакциной на основе ДК

Дендритные клетки – это иммунные клетки, выполняющие функцию «командира», который указывает раковые мишени лимфоцитам, атакующим раковые клетки. Для изготовления вакцины на основе ДК, прежде всего, из организма извлекают клетки-прототипы дендритных клеток (моноциты), из которых затем выращивают дендритные клетки.

Одновременно происходит нагрузка опухолевыми тканями, которые являются мишенью, а также искусственным антигеном, что позворяет презентовать лимфоцитам раковые мишени. Затем дендритные клетки возвращаются в организм, и лимфоциты начинают атаковать раковые клетки. Кроме того, дендритные клетки руководят другими иммунными клетками, и вся иммунная система атакует раковые клетки.

Особенности лечения вакциной на основе ДК

Совмещаемость со стандартным лечением

Возможно совмещение стандартных методов лечения (операция, химиотерапия, радиотерапия) и вакцины на основе ДК.

Позволяет целенаправленно атаковать только раковые клетки, практически не причиняя вреда здоровым структурам. Поскольку используются иммунные клетки самого пациента, побочные явления невелики, возможно амбулаторное лечение.

Возможная эффективность против рецидивов и метастазов.

Лимфоциты, запомнившие раковые «мишени», циркулируют по всему организму, атакуют раковые клетки и сохраняют эффективность в течение продолжительного времени. Поэтому можно ожидать эффекта против рецидивов и метастазов рака.

Методы лечения вакциной на основе ДК

Лечение вакциной на основе ДК с использованием искусственного антигена

Метод лечения с использованием «Пептида WT1» (*1) - искусственно изготовленной метки (искусственного антигена). Использование искусственного антигена позволяет проводить лечение даже при отсутствии тканей самого пациента. Однако, условием применения этого метода является совместимость типа лейкоцитов （HLA）.

Лечение вакциной на основе ДК с использованием собственных тканей пациента

Метод лечения вакциной на основе ДК с использованием собственных раковых тканей пациента, полученных в ходе операции и т.д. Использование собственных тканей позволяет проводить полностью индивидуализированное лечение для каждого пациента. Для применения этого метода необходима раковая ткань размером св. 1 фаланги мизинца.

Местное лечение вакциной на основе ДК

Подавление рака при помощи введения вакцины на основе ДК в раковые очаги. Такой метод показан пациентам, у которых опухоль находится в доступном для инъекции месте

*1 WT1 – это вид белка, который присутствует практически во всех раковых опухолях. Искусственный антиген «Пептид WT1» позволяет проводить лечение вакциной на основе ДК в отношении практически любых видов рака.

Нобелевская премия по физиологии и медицине

Профессор Ральф Стейнман
(съемка в октябре 2011 г.)

Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2011 г. присуждена профессору Университета Рокфеллера (США) Ральфу Стейнману за открытие «дендритных клеток и их роли в приобретенном иммунитете» .

Публикация журнала Американского панкреатического общества («Pancreas»)

Около 4 950 пациентов

Количество пациентов, получивших лечение вакциной на основе ДК, в контрактных медицинских учреждениях АО «Телла», которая предоставляет технологии нашему НИИ, достигло 4 950 чел. (декабрь 2011 г.)

【Справочные материалы】
Clinical and Immunologic Evaluation of Dendritic CellYBased Immunotherapy in Combination With Gemcitabine and/or S-1 in Patients With Advanced Pancreatic Carcinoma

Yukino Kimura, MS,* Jun Tsukada, PhD,* Takeshi Tomoda, MD, Hidenori Takahashi, MD,
Kazuhiro Imai, MA,* Kanae Shimamura, MMS,* Makoto Sunamura, MD, PhD,
Yoshikazu Yonemitsu, MD, PhD, Shigetaka Shimodaira, MD, PhD, Shigeo Koido, MD, PhD,
Sadamu Homma, MD, PhD,** and Masato Okamoto, DDS, PhD*

Пример заболевания (рак поджелудочной железы, метастазы в печени)

В электронной версии журнала Американского панкреатического общества («Pancreas», 22.07.2011) размещена статья о результатах иимунологического анализа, а также клинических данных по лечению прогрессирующего рака поджелудочной железы вакциной на основе ДК в сочетании с противоопухолевыми препаратами. Статья включает клинические данные НИИ передовой медицины «Токио Мид Таун».

В целях подтверждения эффективности и безопасности метода, в статье приводятся результаты анализа 49 случаев неоперабельного рака поджелудочной железы с имеющейся историей проведения химиотерапии, по которым проводилось лечение вакциной на основе ДК с использованием антигенов «Пептид WT1» и др. в сочетании с Gemcitabine hydrochloride и S-1.

Пример заболевания (рак поджелудочной железы, метастазы в печени)

До инъекции ДК После инъекции ДК

Результаты анализа 49 случаев в данной статье

Исчезновение не только первичной опухоли, но и метастазов в печени;

Нормализация опухолевых маркеров

"Моя борьба с раком

Грузия, мужчина, рецидив рака желудка

После полной резекции желудка у пациента диагностированы множественные метастазы в пищеводе, поджелудочной железе, печени, диафрагме, тонком кишечнике и т.д. После рассмотрения медицинской информации японский врач пришел к заключению о затруднительности повторной операции и применимости химиотерапии.

После приезда в Японию и компьютерного сканирования выяснилось, что опухоль всего одна. Было принято решение о 2 внутривенных инъекциях противоопухолевого препарата, последующем приеме перорального препарата TS-1 и мониторинге состояния после приема.

После 2 недель госпитализации пациент переехал в апартменты и находился в Японии в течение 2 месяцев, проходя регулярные обследования и мониторинг состояния.

Прерапат TS-1 дает незначительные побочные явления у представителей монголоидной расы, но у европеоидов существует тенденция к их усилению. Поэтому первоначально существовали опасения в отношении побочных явлений, поскольку пациент не был монголоидом, но побочное действие практически не проявилось.

Была отмечена эффективность лечения в форме снижения опухолевых маркеров и т.д. Поскольку TS-1 является препаратом для перорального приема, он удобен тем, что лечение можно продолжать дома без госпитализации.

Этого лекарства в Грузии нет в продаже, поэтому пациенту был выписан полугодовой запас для продолжения лечения в своей стране."