Эректильная дисфункция (ЭД) – распространенная проблема мужского населения. В мире каждый шестой мужчина страдает от ЭД разной степени тяжести. Среди лиц старше 40 лет частота ЭД еще выше . Хотя ЭД не является тяжелым нарушением здоровья, она способна существенно ухудшать психический статус мужчины, существенно снижая качество жизни, препятствовать репродуктивному здоровью. Помимо этого, на фоне ЭД часто развиваются тревожно-депрессивные состояния, повышается нервозность и раздражительность. До середины 90-х годов XX века лечение ЭД представляло собой трудно решаемую задачу. Но после открытия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) появился мощный и достаточно безопасный инструмент в борьбе с этой болезнью . Тем не менее, для значительной части населения этот факт остается неизвестным, поскольку пациенты редко жалуются врачу на ЭД. Это может быть связано как с тем, что мужчины стесняются своей проблемы и не готовы обсуждать ее с посторонними людьми, так и с убеждением, что ЭД – неизбежная возрастная проблема. Данная ситуация усугубляется тем, что среди мужчин существует мнение, что ингибиторы ФДЭ-5 приводят к серьезным побочным эффектам, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, и вызывают привыкание. В итоге сформировалась ситуация: только 22% опрошенных мужчин с ЭД обращаются за помощью к врачу. Но и среди пациентов, обратившихся к врачу, только 36,9% получают лечение по поводу ЭД . Таким образом, подавляющее большинство мужчин, страдающих ЭД (более 90%) лишаются оправданного лечения.

Причина невысокого назначения лечения видится в том, что врачи, в том числе врачи общей практики, недостаточно осведомлены о возможностях коррекции эректильной функции с использованием ингибиторов ФДЭ-5, а также низкой информированностью о профиле безопасности препаратов этой группы. Поэтому представляется целесообразным четко обозначить все существующие побочные эффекты приема ингибиторов ФДЭ-5 и описать противопоказания. Кроме того, важен диалог врача и пациента при обсуждении коррекции ЭД, что позволит врачу и его пациенту не только осознать реальные пользу и риски лечения, но и отбросить необоснованные предрассудки пациента относительно их безопасности.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В механизм эрекции вовлечен сигнальный метаболит – циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). В организме он разрушается с помощью фермента ФДЭ. В пещеристом теле полового члена действует его отдельная изоформа – ФДЭ-5, которая отсутствует в других органах. Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 замедляют деградацию цГМФ, что значительно усиливает эрекцию. Эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. В противном случае выделение цГМФ в пещеристом теле не происходит и прием ингибиторов ФДЭ-5 не сопровождается эрекцией.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 зависит от природы ЭД. Психогенная ЭД наиболее восприимчива к терапии, органическая ЭД – в несколько меньшей степени. Около 10% случаев ЭД не поддаются лечению. Среди соматических причин органической ЭД наиболее благоприятны для лечения сосудистые заболевания.

Среди ингибиторов ФДЭ-5 в России наиболее используемы следующие: Силденафил (Виагра, Динамико), Варденафил (Левитра), Тадалафил (Сиалис), Уденафил (Зидена).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Качественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 описывают следующие данные, собранные в различных, но близких по дизайну экспериментах. Все они были рандомизироваными, плацебо-контролируемыми исследованиями, включавшими более 200 пациентов и длившимися 4 недели. В течение этого срока пациенты должны были хотя бы 6 раз испытать препарат. Среди пациентов, принимавших силденафил, 74% сообщили об улучшении эректильной функции (при 16% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших варденафил, об улучшении сообщили 81% (при 39% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших тадалафил, 84% сообщили об улучшении (при 33% – в плацебо-группе). Однако подобные данные носят очень субъективный характер. Более объективная характеристика – это частота успешных половых актов. Для силденафила (25-100 мг) она составила 65% (при 20% – в плацебогруппе), для варденафила (20 мг) – 65% (при 32% в плацебо-группе), для тадалафила (20 мг) – 68% (при 31% – в плацебо-группе) .

Количественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 удобно измерять по шкале IIEF (Международный индекс эректильной функции). Ингибиторы ФДЭ-5 оказывают сходную высокую эффективность. Так прием одного из веществ: силденафила (100 мг), тадалафила (20 мг) или варденафила (20 мг) увеличивает эректиль-ную функцию в среднем на 74% (с 17 до 29 баллов IIEF). Различия в количественной эффективности между препаратами при указанных дозировках не существенны . Следует упомянуть также новый ингибитор ФДЭ-5 – уденафил. Сведений о нем еще очень немного, поэтому дать подробную оценку его эффективности не представляется возможным. Согласно пилотным данным – она сопоставима с эффективностью описанных выше препаратов .

Приведенные данные не могут быть использованы для сравнения препаратов, поскольку условия экспериментов, выбор пациентов и степень тяжести ЭД в них различалась. Поэтому можно сделать вывод, что все три ингибитора ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, таданафил) высоко эффективны. Прием препарата на фоне ЭД позволяет достичь успешного полового акта в двух третях случаев, и достичь субъективного улучшения эрекции в трех четвертях случаев. Эти цифры существенны, если принять во внимание, что нефармакологическими средствами (изменение образа жизни, психологическая помощь и др.) удается добиться улучшения в 20-30% случаев, что приблизительно соответствует плацебо-эффекту в вышеприведенных исследованиях.

Важно отметить, что эффективность препарата ингибиторов ФДЭ-5 нельзя оценивать по одному приему. Следует сделать несколько попыток и довести дозировку до максимально рекомендованной. Поэтому исследования по эффективности этих препаратов длятся несколько недель и предусматривают несколько попыток половых актов. Это не означает, что допустимо в особых случаях принимать сверхдозы препаратов. Превышение максимальной дозировки (для силденафила – свыше 200 мг) не ведет к увеличению эффективности, зато приводит к дозозависимому усилению побочных эффектов . Этот факт следует обязательно доносить до пациентов.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Ингибиторы ФДЭ-5 не обладают абсолютной селективностью в отношении ФДЭ-5 и частично подавляют активность других изоформ этого фермента: ФДЭ-1, ФДЭ-6, ФДЭ-11. Это приводит к накоплению цГМФ не только в половом члене, но и в других органах. Именно с этим связано проявление различных побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 . Циклический ГМФ участвует в самых разнообразных сигнальных путях, выполняя роль активатора протеинкиназ. Поэтому и побочные эффекты, связанные с избытком цГМФ в разных органах очень вариабельны.

В целом, все препараты ингибиторов ФДЭ-5 имеют хороший профиль безопасности. По спектрам побочных эффектов препараты ингибиторов ФДЭ-5 сходны, но и имеют некоторые отличия. Частота наиболее характерных и статистически значимых побочных эффектов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Частота побочных эффектов (%) при применении ингибиторов ФДЭ-5 .

Подчеркнем, что в таблице указана доля пациентов, жаловавшихся на конкретный побочный эффект хотя бы один раз. При этом в половине случаев пациенты его ощущали не каждый раз, а лишь в единственном случае . Абсолютная частота тех или иных побочных эффектов сильно варьирует от эксперимента к эксперименту. В плацебо-группе, как правило, отмечаются все те же побочные эффекты, что и в опытной группе, кроме нарушения цветового восприятия. Частота побочных эффектов в плацебо-группе обычно в 2-3 раза меньше, чем в опытной группе, но все равно составляет значительную величину. Чаще всего при приеме ингибиторов ФДЭ-5 наблюдается головная боль, приливы крови к лицу и расстройства пищеварения . Все эти побочные эффекты довольно легко переносятся и не требуют лечения. Абсолютное большинство пациентов не считает их существенными и не отказывается от дальнейшего приема препарата.

На российском рынке с недавних пор присутствует генерик силденафила под торговым названием Динамико (ООО «Тева», Израиль). Препарат зарекомендовал себя как эффективный для коррекции эректильной функции и имеющий минимальное количество побочных эффектов, в целом сопоставимое с группой препаратов ингибиторов ФДЭ-5 .

Качественные отличия в спектре побочных эффектов силденафила и варденафила практически отсутствуют. А тадалафил несколько от них отличается. Так у силденафила и варденафила имеется специфический побочный эффект: нарушение зрения и цветового восприятия. Это связанно с частичным ингибированием ФДЭ-6, находящегося в сетчатке. Для тадалафила это нехарактерно. Зато для тадалафила отмечен существенный побочный эффект: боли в мышцах и спине, связанные, вероятно, с ингибированием ФДЭ-11. Эти боли могут требовать купирования с помощью НПВП и являются причиной отмены препарата . Помимо качественных отличий существуют и различия в длительности побочных эффектов. Самая большая длительность – у тадалафила. Она практически в 2-4 раза превосходит этот показатель для силденафила и варденафила. Порядка 30% побочных эффектов тадалафила длятся 12 и более часов. Что ожидаемо, поскольку препарат позиционируется как средство долговременного действия . Видится необходимым донесение этой информации до пациента с целью предоставления возможности выбора пациентом между удобством приема и тяжестью (длительностью) побочных эффектов.

Среди препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 дольше всего используется и наиболее полно изучен силденафил. На примере силденафила можно утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 не приводят к развитию (обострению) сердечно-сосудистых заболеваний. Исключительно большая статистическая база позволяет утверждать, что частота наблюдаемых сердечно-сосудистых явлений (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, приступы стенокардии, внезапная смерть) полностью совпадает с возрастными нормами (или с частотой в плацебо-группе для клинических исследований) . Сам факт подобных событий у пациентов довольно ожидаем, поскольку целевая группа – это мужчины старше 45 лет, для которых сердечно-сосудистые заболевания не редкость. Таким образом, при назначении ингибиторов ФДЭ-5 (как минимум – силденафила) можно быть уверенным в их полной безопасности для сердечно-сосудистой системы.

Среди мужчин, имеющих эректильную дисфункцию, распространено заблуждение, что ингибиторы ФДЭ-5 вызывают зависимость. Под этим подразумевается невозможность достижения эрекции после отмены препарата – в той мере, в которой она достигалась до назначения препарата. Однако данные препараты – это конкурентные ингибиторы фермента, не влияющие на его экспрессию. В свою очередь, избыток цГМФ напрямую активирует и ФДЭ и протеинкиназы, что опять же исключает избыточную экспрессию ФДЭ и протеинкиназ. Поэтому привыкание к ингибиторам ФДЭ-5 маловероятно. Однако достоверный ответ могут дать только многолетние клинические исследования. Наиболее длительные исследования были проведены опять же для силденафила. Можно утверждать, что силденафил в течение длительного (4 и более лет) и регулярного приема не вызывает привыкания . Косвенным подтверждением служит тот факт, что большинство пациентовв течение нескольких лет не повышало эффективную дозировку: в случае развития привыкания дозировка должна была бы постоянно увеличиваться. Однако нельзя не отметить, что часть пациентов (около 5%) через несколько лет отказывались от приема силденафила по причине потери эффективности. Но в случае физиологически детерминированной зависимости число пациентов никак не могло бы быть ограничено пятью процентами. Однако оценить эректильную функцию до назначения препарата и после отмены препарата довольно затруднительно (в обоих случаях будет иметь место дисфункция). Поэтому стоит привести данные исследований, проведенных на здоровых добровольцах (с нормальной эрекцией). Длительность этих исследований была гораздо меньше и изучение проблемы привыкания не являлась целью этих исследований. Однако, следует отметить, что в этом случае привыкание также не было зафиксировано .

Несколько иначе обстоит дело с психологической зависимостью. Под психологической зависимостью понимается невозможность достижения эрекции после отмены препарата по психосоматическим причинам. Она наблюдается в том или ином виде в 0,8% наблюдений после отмены препарата . В ситуации, когда ЭД носит умеренный или тяжелый характер, риском психологической зависимости можно пренебречь.

Таким образом, риска физиологического привыкания для силденафила не существует, а риск психологического привыкания несущественен. Мы полагаем, что это распространяется и на остальные препараты ингибиторы ФДЭ-5, которые не имеют столь длительной истории наблюдений, как силденафил. Хотя некоторые авторы считают, что для других препаратов (особенно с длительным периодом действия) требуются дополнительные эксперименты .

Отдельно стоит остановиться на противопоказаниях для ингибиторов ФДЭ-5. Некоторые специалисты полагают, что этот список так широк, что всегда есть риск некорректного назначения. Противопоказаниями для приема ингибиторов ФДЭ-5 являются гиперчувствительность и терапия нитратами. Менее категоричные ограниче-ния связаны, в основном, с вазодилатационным эффектом ингибиторов ФДЭ-5. Поэтому, стоит избегать назначения препаратов пациентам, недавно (в последние 6-8 недель) перенесшим инсульт, инфаркт миокарда, страдающим нестабильной стенокардией, грубыми отклонениями артериального давления, тяжелой формой сердечной недостаточности. Как и большинство ксенобиотиков, их не следует назначать при серьезной печеночной и почечной недостаточности. Кроме того, важно оценить состояние полового члена. Не следует назначать препарат при анатомических деформациях полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), а также заболеваниях, способствующих развитию приапизма. Препарат не следует принимать при пигментном ретините .

Итак, если по эффективности различные ингибиторы ФДЭ-5 практически не различаются, то выбор препарата будет определяться риском побочных эффектов. Нам кажется, что наиболее изученное и наиболее безопасное средство – это силденафил. Не стоит забывать об удобстве длительного эффекта тадалафила, но оно может оборачиваться более продолжительными побочными эффектами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты и некоторые врачи с осторожностью относятся к использованию ингибиторов ФДЭ-5. Основные опасения связаны не столько с эффективностью препарата, сколько с его безопасностью. Обсуждаются подозрения о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах, а также синдроме отмены (развития привыкания к препарату).

Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективным средством в борьбе с ЭД. Прием препаратов повышает эректильную функцию в среднем на 75% по шкале IIEF, что обычно достаточно для успешного полового акта в двух третях случаев. Эффект силденафила длится порядка 4 часов, варденафила – до 8 часов, в то время как эффект тадалафила продолжается существенно дольше – порядка 36 часов. Ингибиторы ФДЭ-5 – хорошо переносимые, безопасные средства. Необоснованными являются опасения о тяжелых побочных эффектах, таких как сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда. Длительные клинические и постмаркетинговые исследования по силденафилу позволяют исключить возможность таких рисков. Частота сердечно-сосудистых событий не изменяется при использовании препаратов. На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы. В плане безопасности нам представляются предпочтительными препараты с коротким сроком действия. Препараты с продолжительным действием могут быть удобны в некоторых случаях, но это оборачивается более длительными побочными эффектами. Среди препаратов с коротким сроком действия наиболее изучен и безопасен силденафил.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. //Eur J Med Res. 2002. Vol. 7, N 10. P. 435-446.
2. Berner MM, Kriston L, Harms A. Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. // Int J Imp Res. 2006. Vol. 18, N
3. P. 229–235. 3. Costa P. et al., 2003 цит. по: А. Л. Верткин, Д. Ю. Пушкарь, А. В. Тополянский, А. С. Сегал. Эректильная дисфункция. // Лечащий врач. 2003. N 7. С. 54-60
4. Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. // Int J Clin Prac. 2006. Vol. 60, Issue 8. P. 967–975
5. Kang SG, Kim JJ. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. // er Adv Urol. 2013/ Vol. 5, N 2. P. 101-110.
6. Tolrà JR, Campaña JM, Ciutat LF, Miranda EF. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction aer taking the three PDE-5 inhibitors. // J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 5. P. 901–909.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС 2012.
8. Taylor J, Baldo OB, Storey A, Cartledge J, Eardley I. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. // BJU Int. 2009. Vol.103, N 10. P. 1392-1395.
9. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64, N 2. P. 240–255.
10. New York, NY: Pfizer Inc; IMS commissioned report and 2.7.4. Summary of Clinical Safety. Data on File.
11. Giuliano F, Porst H, Hedelin H, Martin-Morales A, Sobel R, Reynolds R, Glasser D. Cardiovascular safety of Viagra®: results of the international men"s health study. // XXth Congress of EAU 16-19 March, 2005. Eur Urol. 2005. Vol. 4, N 3. P. 137. Abstr. 540
12. McMurray JG, Feldman RA, Auerbach SM, Deriesthal H, Wilson N. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. // er Clin Risk Manag. 2007. Vol. 3, N 6. P. 975–981
13. Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Охоботов Д.А. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов. // Cons Medicum. 2003.Т. 5, N 7. C. 422-426.
14. Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV. Recreational use of phosphodiesterase type 5 inhibitors by healthy young men. // J Sex Med. 2010. Vol.7, N 11. P. 3736-3742.
15. Korkes F, Costa-Matos A, Gasperini R, Reginato PV, Perez MD. Recreational use of PDE5 inhibitors by young healthy men: recognizing this issue among medical students. // J Sex Med. 2008. Vol. 5, N 10. P. 2414-2418.
16. Камалов А.А., Охоботов Д.А., Осмоловский Б.Е., Тахирзаде А.М., Геворкян А.Р. Комбинированная терапия больных с симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией// Естественные и технические науки. 2013. N 1. C. 105-113
17. Clinical practice guidelines. Management of BPH (revised, 2010).// URL:www.eau.org/content/clinical-practice-guidelines/clinicalguidelines. cfm?sub=bph.

Эмпирическое применение ингибиторов фосфодиэстеразы (ИФДЭ) группы метилксантинов, кофеина и теофиллина (растворимая форма - эуфиллин), хорошо известно, как и спазмолитиков с подобным же механизмом действия (папаверин, но-шпа и др.).

Суть их действия состоит в продлении времени существования вторичного внутриклеточного медиатора - цАМФ, который дефосфорилируется ФЭД и превращается в аденозин. Последний частично дезаминируется внутри клетки, а частично выходит из нее и воздействует на специализированные аденозиновые рецепторы тканей, оказывая довольно сложное фармакологическое действие (расширение мелких коронарных и мозговых сосудов, артерий системы микроциркуляции, повышение тонуса бронхов, отрицательный инотропный эффект, снижение возбудимости нейронов и т. п.). Роль аденозиновых рецепторов в физиологической регуляции и в патогенезе нарушений ряда функций сейчас подвергается интенсивному изучению. Метилксантины не только задерживают образование аденозина из АМФ и цАМФ, но и блокируют аденозиновые рецепторы.

Таким образом, ИФДЭ усиливают и удлиняют действие цАМФ, образующегося в кардиомиоцитах и синусном узле в результате активации аденилатциклазы эндогенными А и НА, т. е. потенцируют эффекты симпато-адреналовой системы, реализуемые через гормонозависимые бета-АР. Физиологическое действие цАМФ в гладкомышечных клетках (сосуды, бронхи, полые органы) по функциональной направленности противоположно миокарду и сопровождается не активацией, а их расслаблением. Одновременно (важно при анафилактическом шоке) тормозится выход медиаторов аллергии из тучных клеток и лейкоцитов.

Соответственно ИФДЭ обладают сложным спектром фармакологического действия, направленность которого в целостном организме зависит от тканевой специфичности препаратов и, вероятно, от разной чувствительности изоферментов ФДЭ к разным ингибиторам. Различия эти пока не нашли удовлетворительного объяснения. Кофеин, как известно, обладает слабым кардиостимулирующим действием, а активация им сосудосуживающего центра и секреции А преобладает над прямым спазмолитическим эффектом. Кардиотропные и спазмолитические свойства достаточно ярко выражены у эуфиллина, в связи с чем он иногда используется при лечении ОСН, не сопровождающейся падением уровня АД (сердечная астма) и анафилактоидных реакций. Побочные эффекты эуфиллина связаны с отсутствием тканевой специфичности и хорошо знакомы клиницистам (тахикардия, аритмии, уменьшение АД, судороги). Рассмотрение группы ИФДЭ можно было бы опустить, если бы не получение и внедрение в практику реаниматологии в последние годы принципиально новых ИФДЭ с явным преобладанием позитивного инотропного действия над остальными свойствами. Число их довольно стремительно растет.

Кардиотропные ИФДЭ, амринон (кордемкур), милринон, фе- ноксимон, сулмазон, пимобендан и др., относятся к производным бипиридина, бензимидазола и другим химическим классам. Наиболее изучены в эксперименте и клинике ампинон и милринон, на примере которых можно оценить перспективность препаратов данной группы в лечении шока.

Механизм действия этих препаратов (и других ИФДЭ группы) не ограничивается ингибированием ФДЭ в кардиомиоцитах и увеличением входа Са2+ в фазу возбуждения мембраны; по ряду данных они повышают сродство тропонина к Са2+ и активируют реаккумуляцию Са2+ саркоплазматической сетью и митохондриями, т. е. увеличивают и ускоряют обмен ионов кальция в разные фазы сердечного цикла. Последний феномен, возможно, обязан активации Са2+ АТФ-азы мембран, осуществляющей обратный захват ионов, необходимый для расслабления кардиомиоцита. Этот механизм весьма важен для предупреждения накопления ионов кальция в цитозоле и перегрузки ими клетки с проявлениями кардиотоксического действия избытка Са2+ (повышение автоматизма и появление гетеротопных очагов возбуждения, особенно в пограничной с ишемической зоне, разобщение окислительного фосфорилирования, выход лизосомальных ферментов).

Положительное инотропное действие амринона и милренола сопоставимо с действием бета^-адреномиметиков и превосходит сердечные гликозиды по силе и скорости наступления эффекта. Оно сохраняется на фоне рефрактерности к гликозидам и бета- адреномиметикам, частично проявляется и на фоне бета-блокады. При внутривенном введении больным с ОСН разного генеза амринон (он лучше изучен клинически) быстро повышает СИ, индекс ударной работы левого желудочка, понижает КДДЛЖ, давление в легочной артерии и правом предсердии, «заклинивающее давление» в легочных капиллярах, ОПС. При этом частота сердечных сокращений обычно не изменяется, как и среднее АД, 02-запрос миокарда. Эффект препарата при введении в вену развивается через 5 мин и длится примерно час. Препарат хорошо резорбируется и после внутривенного введения может поддерживаться пероральным приемом (наступление эффекта через два часа, продолжительность 4-6 часов). Амринон обладает довольно большой терапевтической широтой, но при использовании в больших дозах может давать теофиллин-подобные реакции (уменьшение АД, тахикардии, аритмии), вызывать преходящую тромбоцито- пению. Есть сведения о высокой эффективности амринона у больных с ОСН различного генеза, однако опыт применения препарата при шоке недостаточен (Ward A. et al., 1983).

Применение инотропной терапии ОСН является вынужденной и весьма ответственной мерой. При недостаточной результативности лекарственной вазодилятации (является сейчас признанным методом лечения инфаркта миокарда и профилактики кар- диогенного шока) или при наличии к ней противопоказаний (низкий уровень АД и давления наполнения левого предсердия) прибегают к инотропным средствам.

Если же с их помощью восстановить и удержать АД и МОК не удается, дополнительно назначают вазопрессорные вещества (НА и др.) или заменяют инотропное средство тем, которое при увеличении темпа вливания оказывает вазопрессорное действие (дофамин, добутамин). Состояние функции сердца и гемодинамики, приводящее к необходимости вазопрессорной терапии, говорит о значительной вероятности неблагоприятного прогноза.

Принципы выбора и применения инотропных средств требуют некоторых комментариев.

1. Рациональная фармакотерапия предполагает мониторный контроль за уровнем АД, СИ (МОК), давлением в легочной артерии, ЦВД, ЧСС и правильностью ритма сердца.

2. Опорными критериями гемодинамики, в значительной мере свидетельствующими о создании условий для восстановления и поддержания МОК на эффективном и безопасном (с минимумом вероятных осложнений) уровне, являются: поддержание АДср на уровне 75-85 мм рт. ст. (при АДср = 70 мм рт. ст. резко падает коронарная перфузия, усугубляется ишемия миокарда и растет зона некроза); поддержание давления в легочной артерии на уровне 16-18 мм рт. ст. (при давлении свыше 20 мм рт. ст. и низком МОК легко развивается отек легких); поддержание ЧСС на уровне 80-100 в 1 мин (у 30-40 % больных с кардиогенным шоком развивается брадикардия, требующая введения индивидуальных доз атропина (0,4-0,8 мг), ЦВД - на уровне, обеспечивающем достаточный, но не избыточный венозный возврат - 10-15 мм вод. ст., МОК - по возможности выше 2,5 л/мин.

3. В процессе терапии ОСН рациональным считается сочетание вазодилятаторных средств с инотропными и смена последних в зависимости от динамики патологического процесса и текущего состояния кровообращения. Обоснования к выбору инотропного средства вытекают из их частной характеристики.

4. Наряду с терапией, направленной на восстановление нарушенных функций системы кровообращения, используются средства, корригирующие электролитный, кислотно-основной баланс, а также препараты, улучшающие энергетический обмен и способствующие восстановлению структуры сердца.

Эффективность применения и вазодилятаторных средств (разгрузка сердца) и, тем более, инотропных и вазопрессорных средств имеет свои временные границы. Молодые пострадавшие с шоком любого (не кардиогенного) генеза, у которых ОСН не связана с тем или иным органическим поражением сердца и имеет обычно преходящий характер, хорошо поддаются кардиотропной фармакотерапии и лучше переносят ее, в том числе такое сильное кардиостимулирующее средство, как изопротеренол, с увеличением ЧСС при необходимости до 120-130 в мин. После устранения ОСН в ходе лечения шока может встать вопрос о предупреждении ее рецидива в постшоковом периоде. Разгрузочная терапия препаратами типа празозина или каптоприлом и применение сердечных гликозидов (средний темп фазы насыщения) считаются наиболее оправданными и безопасными. С той же целью на протяжении 5-7 дней могут использоваться ИФДЭ типа амринона.

Наиболее трудную проблему составляет лечение и профилактика ОСН и кардиогенного шока при инфаркте миокарда. Все исследователи подчеркивают, что наибольшие шансы на успех имеет фармакотерапия, начатая в первые 3-4 ч после появления первых симптомов инфаркта. Безуспешность фармакотерапии является показанием к применению внутриаортальной баллонной контрапульсации либо неотложного хирургического лечения. При лекарственной терапии инотропными и особенно вазопрессорными средствами возникает достаточно сложный узел про- илем. Усиление сократительной работы сердца и повышение нагрузки на пораженный орган (рост ОПС, тахикардия) - высокая, но неизбежная цена такой терапии для сердца. Вместе с тем, уменьшение МОК и диастолического АД сопровождается (при среднем АД = 70 мм рт. ст. и ниже) критическим ухудшением коронарного кровотока, углублением гипоксии и расширением зоны некроза миокарда, а также другими симптомами нарушения функции системы кровообращения - прежде всего расстройствами мозгового кровотока и выделительной функции почек. Поэтому восстановление диастолического АД и МОК и удержание их в оптимальных и безопасных границах покрывает увеличение 02-за- проса миокарда при инотропной терапии и вынужденном введении вазопрессоров, если ЧСС и АД не превосходят названные выше критерии. В первые часы инфаркта миокарда до формирования зоны необратимого повреждения волокон в ответ на введение инотропных средств вовлекаются не только здоровые участки левого желудочка, но отчасти и поврежденная ткань. При этом формирование очага некроза может все же ускоряться, а его размеры расти за счет пограничной зоны.

Искусство кардиолога состоит в выборе и удержании наиболее экономного и рационального режима инотропной и вазопрессорной терапии. Основная сократительная работа левого желудочка ложится все же на здоровые участки мышцы (а по прошествии 2-3 ч только на них), что ведет к неравномерности сокращений, а при избыточной стимуляции или значительном росте ОПС - к возможности образования аневризмы желудочка, разрыва стенки, отрыва папиллярной мышцы и другим тяжелым последствиям. Именно поэтому во всех случаях, где состояние гемодинамики позволяет это сделать, предпочтение отдается сегодня разгрузочному лечению вазодилятаторами и диуретиками быстрого действия, а при необходимости - их сочетанию с правильно выбранными и точно дозируемыми инотропными препаратами (Geddes J. et al., 1978; Lollegen H. et al., 1987; Balakumara K., Hugenholtz P. G., 1986; Resnkov 1., 1983).

В статье будет рассказано о препаратах-ингибиторах ФДЭ-5. Известно, что из-за эректильной дисфункции работа других органов и систем не нарушается, она не вредит здоровью и жизни мужчины, однако такое половое расстройство очень тяжело воспринимается именно с психоэмоциональной точки зрения. Волноваться из-за качества эрекции и потенции мужчине приходится почти всю свою сознательную жизнь, даже если видимые поводы для опасения отсутствуют.

В настоящее время есть большое количество натуральных средств, которые помогают предотвратить эректильные расстройства, и стимуляторов эрекции сильного действия при полной дисфункции. Самыми эффективными признаются ингибиторы ФДЭ-5, или фосфодиэстеразы 5-го типа, которые обеспечивают мужчине 100-процентную эрекцию, вне зависимости от этиологии нарушения и степени его тяжести.

Каковы причины эректильной дисфункции?

Если раньше главными причинами эректильной дисфункции считались разные психологические проблемы, то в настоящее время мнение изменилось. Сейчас известно, что нарушение в 80 % случаев обладает органическим происхождением и появляется как осложнение разного рода соматических болезней.

Главные органические причины: гипогонадизм (дисгормональные состояния); ангиопатии; нейропатии.

Распространенность при патологии сердца и сосудов очень высокая, больше 50 % представителей сильного пола с такими заболеваниями имеют эректильную дисфункцию, но далеко не каждый пациент пользуется ингибиторами ФДЭ-5 - своего рода «золотым стандартом» при лечении дефектов половой функции. Почему так получается? К сожалению, вплоть до настоящего времени пациенты крайне настороженно относятся к подобным средствам, несмотря на то что их эффективность уже доказана.

Общие терапевтические принципы

Перед тем как подбирать таблетированные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для терапии расстройств половой системы, каждый мужчина должен определить психические и соматические предпосылки таких нарушений. На эрекцию способны повлиять следующие факторы:

• присутствие в организме сопутствующих системных патологий;
• употребление лекарственных средств сильного действия;
• образ жизни (вредные привычки, пассивное времяпрепровождение, переедание);
• частые депрессии и стрессы.

Помощь специалиста

Если после ликвидации подобных предпосылок дисфункции нарушение не проходит, можно для начала воспользоваться помощью сексолога или психотерапевта. Консервативным лечебным методом может стать коррекция питания, занятия спортом, отказ от пагубных привычек, похудение, ликвидация стрессовых ситуаций, приводящих к депрессиям. Помимо прочего, эрекцию можно восстановить при помощи лечения основной болезни, например, гормональных нарушений, сахарного диабета и т. д.

Что предполагает лечение?

Медикаментозный способ лечения предполагает:

• употребление таблеток подъязычно и перорально;
• инъекции в мочеиспускательный канал или пещеристые тела вазоактивных медикаментов.

Достичь устойчивой эрекции может также помочь применение незадолго до интимной связи препаратов альфа-1-блокаторов или ингибиторов ФДЭ5 типа.

Особые указания

Нужно отметить, что принимать подобные медикаментозные препараты можно лишь после консультации врача. Он определит приемлемую в каждом случае дозировку, поскольку при нерациональном употреблении препарат может оказаться недейственным или вызовет побочные проявления.

Целесообразность применения

Использование ингибиторов ФДЭ-5 целесообразно, это доказано следующими фактами:

• подобные препараты представляют собой адаптированное лечение первой линии;
• использование таких средств продолжается больше 30 лет;
• неоднократные клинические испытания доказали их эффективность;
• препараты удобны в применении;
• на практике миллионами мужчин была доказана безопасность таких средств.

Инструкция по применению препаратов

В настоящее время наиболее востребованными при лечении эректильной дисфункции являются медикаментозные препараты ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, которые обладают ценными фармакокинетическими свойствами, отличаются клинической эффективностью и относительным отсутствием вреда.

Фармацевтические фирмы производят большое количество средств, стимулирующих эрекцию. К числу ингибиторов ФДЭ-5 относятся следующие препараты.

«Силденафил». Он же - селективный ингибитор PDE5, который впервые был произведен в 1996 году. Покрытые пленочной оболочкой почти белые или белые круглые таблетки, двояковыпуклые, имеющие на поперечном разрезе почти белое или белое ядро.

Активный компонент - силденафила нитрат, в одной таблетке - 28,09 мг, что соответствует 20 мг силденафила. Вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция, натрия кроскармеллоза, стеарат магния.

Пленочная оболочка содержит тальк, гипромеллозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Таблетку нужно принимать за час до интимной связи, примерная суточная дозировка колеблется от 50 до 100 мг. Влияние лекарства сохраняется на протяжении четырех часов.

Препарат-ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа «Варденафил». Это усовершенствованный и новый высокоселективный ингибитор, подтвердивший свою высокую эффективность биологическим эквивалентам неоднократными клиническими исследованиями (в форме тригидрата моногидрохлорида).

Такой препарат принимается один раз в день за тридцать минут до интимной близости, его действие продолжается 4-5 часов. Дозировка на сутки равна примерно 10-20 мг варденафила.

Препарат «Тадалафил» является селективным ингибитором, который продается с недавнего времени, но при этом является высокоэффективным при восстановлении эректильной дисфункции. «Тадалафил» в настоящее время производится в виде таблеток, в котором активный компонент содержится по 2,5; 5; 20 и 40 мг. В качестве активного действующего элемента препарат «Тадалафил» включает химическое вещество с одноименным названием. В виде вспомогательных веществ в препарате содержатся следующие компоненты: гипролоза; лактоза; натрия кроскармеллоза; микрокристаллическая целлюлоза; магния стеарат; натрия илаурилсульфат; титана диоксид; триацетин.

Принцип действия и структура несколько отличаются от «Силденафила», селективность его меньше, чем у первого средства. Эффективность состава таблеток продолжается 36 часов. Препарат нужно принимать в количестве 10-20 мг незадолго до интимной близости. Кроме того, подобное средство разрешается совмещать с алкоголем и пищей, что является для пациентов неоспоримым преимуществом.

«Уденафил». Современный обратимый селективный ингибитор, который обеспечивает мужчине легкость достижения состояния эрекции. Таблетки следует принимать за 30-90 минут до возможного полового контакта, причем действие его будет сохраняться в течение 12 часов. Очень важно соблюдать все условия, которые оговариваются в инструкции, поскольку препараты такого типа обладают противопоказаниями и побочными проявлениями.

«Аванафил». Следующий представитель группы ингибиторов ФДЭ-5, который тоже способствует расширению сосудов и позволяет крови поступать к интимным органам легче, обеспечивая эрекцию на 100 %. В таблетках содержится как действующий компонент аванафил. В состав препарата входят также маннит, гидроксипропилцеллюлоза, кальция карбонат, оксид железа и стеарат магния.

Лекарство нельзя принимать, если есть аллергическая реакция хотя бы на один из компонентов, перечисленных выше. Терапевтическая эффективность препарата равна 80 %, таблетку необходимо принимать за 15-20 минут до предстоящего полового контакта. Эффективность лекарства сохраняется на протяжении шести часов, его можно совмещать со спиртными напитками и пищей. При этом средняя дозировка равна примерно 100 мг в сутки.

Чего можно достичь?

Стоит отметить, что большинство лекарств такого типа для стимулирования эректильной функции позволяют обеспечить сосудистое расширение, расслабление мышц, и благодаря этому эрекции достичь будет гораздо легче.

Прежде чем принимать перечисленные выше лекарственные средства в виде таблеток, восстанавливающих эректильную функцию, каждому мужчине нужно проконсультироваться относительно оптимальной дозировки конкретного ингибитора, поскольку передозировка способна стать причиной значительных побочных явлений.

Противопоказания для приема ингибиторов ФДЭ-5

Известно, что препараты с синтетическими компонентами в любом случае имеют четко определенный перечень противопоказаний, способны вызвать ряд побочных эффектов. Можно сказать то же самое относительно ингибиторов ФДЭ-5, противопоказанных в следующих ситуациях:

• человек не достиг совершеннолетия;
• гиперчувствительность к компонентам;
• параллельное употребление таблеток, содержащих органические нитраты;
• нарушения и патологии функциональности сердца и сосудов, при которых неприемлема повышенная сексуальная активность;
• прием «Доксазозина» и других препаратов для эрекции;
• потеря зрения при передней неартериальной ишемической нейропатии зрительного нерва;
• хроническая недостаточность почек и употребление подобных стимуляторов чаще двух раз в неделю;
• альабсорбция, недостаточность лактазы или непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные эффекты

Наиболее типичными нежелательными эффектами нерационального использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа являются рвотные позывы, тошнота, головные боли, нарушения зрения (световосприятие и недостаточность концентрации), головокружение, ринит и отечность носа, одышка, покраснение лица. При возникновении данных симптомов необходимо обратиться к врачу.

Взаимодействие "Тразодона" и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

"Тразодон" является селективным ингибитором повторного серотонинового захвата, также он производит блокировку рецепторов 5-НТ2А и в умеренной степени подавляет обратный серотониновый захват.

"Тразодон" может использоваться и отдельным лечебным курсом, и в комбинации с другими средствами для избавления от эректильной дисфункции, в том числе с андрогенами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, то есть они сочетаются между собой, их взаимодействие эффективно.

Ингибиторами ФДЭ-5 называют лекарственные препараты, являющиеся селективными блокаторами фермента фосфодиэстеразы 5-го типа и применяющиеся для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Общим эффектом данной группы препаратов является усиление эрекции при наличии сексуального возбуждения и увеличение ее продолжительности.

Также специфичным для этой группы лекарственных средств является тот факт, что после приема эрекция наступает только при условии адекватного сексуального возбуждения.

Иными словами, сами по себе ингибиторы ФДЭ-5 не повышают либидо, не вызывают сексуального желания и не являются возбудителями. Терапия этими препаратами носит симптоматический характер, то есть не устраняет причины расстройств эрекции.

Как это устроено

Механизм действия препаратов обусловлен блокированием действия соответствующего фермента, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества циклического гуанозинмонофосфата и расслаблению гладких мышц в артериях полового члена.

Последнее способствует наполнению пещеристых тел члена кровью и возникновению эрекции. После полового акта кровенаполнение полового члена уменьшается до исходных величин.

Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил - это непатентованные международные наименования, т.е. названия действующего вещества лекарственного препарата.

Более известны коммерческие (торговые) названия препаратов

1. Силденафил

• Виагра (Pfizer PGM, Франция);
• Виасан-ЛФ (Лекфарм СООО, республика Беларусь);
• Максигра (Polpharma Pharmaceutical Works S.A., Польша);
• Визарсин (KRKA d.d., Novo mesto, Словения);
• Шивагра (Гарантъ ООО, Россия);
• Лавекс (Фармако АО, Молдова);
• Динамико (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия);
• Пенегра (Cadila Healthcare Ltd, Индия);
• Виарекс (Оболенское – фармацевтическое, Россия);
• Пенимекс (Unique Pharmaceutical Laboratories, Индия);
• Силденафил Сандоз (Sandoz d.d., Словения);
• Силденафила цитрат (Matrix Laboratories Limited, Индия);
• Силденафила цитрат (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль);
• Силденафил (Ajanta Pharma , Индия);
• Силденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Сухагра (Сipla, Индия);
• Фемалегра (Сipla, Индия);
• Потенциале (Технолог ЗАО, Украина).

2. Тадалафил

• Сиалис (Eli Lilly, Швейцария);
• Тадалафил ДС (Danh Son Trading Pharmaceutical, Вьетнам);
• Тадалафил (Ajanta Pharma, Индия);
• Тадалафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Тадасофт (Ajanta Pharma , Индия);
• Тадасип (Сipla, Индия);
• Сеалекс (Oxford Laboratories Pvt. Ltd, Индия).

3. Варденафил

• Левитра (Bayer HealthCare AG, Германия);
• Варденафил (GlaxoSmithKline, Великобритания);
• Варденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Савитра (Сipla, Индия).

4. Уденафил

• Зидена (Dong-A Pharmtech, Южная Корея).

Ингибиторы ФДЭ-5 не предназначены для контрацепции и не защищают от передачи заболеваний, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты B и C.

Внимание!

Необходимо с осторожностью использовать Силденафил, Варденафил, Тадалафил и Уденафил при их одновременном применении с:

• Альфа-адреноблокаторами, используемыми для лечения гипертонической болезни и заболеваний предстательной железы. Одновременный прием может привести к значительному снижению артериального давления. Представители группы альфа-адреноболокаторов: Омник, Тамсулон, Сетегис, Теразозин, Тамсулозин, Фокусин, Сонизин, Доксазозин, Камирен, Тонокардин, Корнам, Кардура и др.
• Ингибиторами цитохрома P-450. При совместном применении может неконтролируемо повышаться или понижаться концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови. Представители: эритромицин, азитромицин, кетоконазол, итраконазол, а также грейпфрутовый сок!
• Индукторами цитохрома P-450. При совместном применении с данными препаратами концентрация Силденафила, Тадалафила, Варденафила и Уденафила в крови может резко снижаться. Представители: Пентобарбитал, Фенобарбитал, Карбамазепин, Рифампицин, Фенитоин и др.
• Ингибиторами протеаз ВИЧ. Совместно назначение препаратов приводит к значительному повышению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 в крови и повышению частоты осложнен
  ий. Представители: ритонавир, индинавир.

Побочные эффекты

Совместный прием алкоголя и ингибиторов ФДЭ-5 может способствовать появлению неблагоприятных побочных эффектов: увеличению частоты сердечных сокращений, ощущению собственных сердцебиений, чувству страха и паники, снижению давления при переходе из положения лежа в положении сидя или стоя, головокружениям, головной боли, покраснению кожи лица, обильному слюноотделению.

Пациентов, расслабляющий эффект β2 -адреномиметиков снижен, а бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ1, в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного лекарственного средства. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания (ФВД).

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ ); лекарственное средство является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ингибирование ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы , вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками изоэнзимы ФДЭ более у больных бронхиальной астмой , чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты теофиллина , например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.
Большее значение, вероятно, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А1- и А2-аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов - к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения A1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени - с увеличением числа A1-рецепторов.
Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.
К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.
Некоторые исследования показали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой.
Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина , что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).
Теофиллин обладает также некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа - TNFa), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.
Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2, повышает количество Т-супрессоров в периферической крови.
У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра. Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы.
Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов.
Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов, что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом.
Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Лекарственное средство расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них.
Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект). Лекарственное средство повышает уровень простагландина Е1; снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5"-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.
При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников некоторые авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола.
Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов. При этом прирост их количества тем больше, чем меньше их исходное количество. Это приводит к повышению активности аденилатциклазной системы, что проявляется увеличением стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллин приводит также к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени к снижению числа A1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, терапия теофиллином корректирует нарушение соотношения подклассов аденоиновых рецепторов у больных