Исследователи из Университета штата Орегон (США) объявили о значительном усовершенствовании фотодинамической терапии рака яичников.
Комбинируя введение фталоцианина и генную терапию, ученые добились потрясающих результатов в ходе опытов на лабораторных мышах.
Результаты работы американских ученых только что появились на страницах журнала Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.
По мнению экспертов, предложенный метод лечения может совершить настоящий прорыв в лечении одного из самых смертельных типов рака, который только в США ежегодно уносит более 14 000 жизней.
Рак яичников считается одним из самых смертельных по той причине, что он нередко успевает дать метастазы еще до того как будет обнаружен врачами. Тяжелые побочные эффекты и резистентность раковых клеток сильно осложняют лечение рака яичников традиционными методами.
Новый подход, предложенные сотрудниками фармацевтического факультета OSU и их коллегами из Университета Небраски – это уже существующая фотодинамическая терапия (ФДТ) с фотосенсибилизирующим веществом фталоцианин плюс генная терапия, которая уменьшает защиту раковых клеток и делает их особенно уязвимыми для свободных радикалов, образующихся при ФДТ.
«Хирургическое удаление опухоли и химиотерапия – это традиционные подходы, которые, к сожалению, далеко не всегда эффективны. Бывает очень сложно определить то место, куда успела добраться опухоль, а в некоторых случаях ее и вовсе невозможно удалить», - поясняет Олег Таратула (Oleh Taratula), соавтор последнего исследования, научный сотрудник Фармацевтического колледжа Университета штата Орегон.
«Фотодинамическая терапия – это несколько иной подход, который может применяться в дополнение к хирургическому лечению и кажется очень эффективным и безвредным. В прошлом эффективность ФДТ была ограниченной, однако наше новшество сделало ее более результативной, чем когда-либо до этого», - продолжает исследователь.
Вначале ученые вводят лабораторным животным с раком яичников фотосенсибилизирующее вещество фталоцианин, которое при облучении светом околоинфракрасного диапазона выделяет активные формы кислорода, смертельные для раковых клеток. При этом генная терапия сводит к минимуму природную защиту раковых клеток, и они погибают от ФДТ в разы быстрее.
Чтобы доставить в раковые клетки одновременно фталоцианин и фрагменты РНК для генной терапии ученые использовали уникальные наночастицы – дендримерные наноплатформы. Эти частицы, разработанные сотрудниками OSU, находят раковые клетки и доставляют прямо по адресу смертельный коктейль. Затем околоинфракрасный свет проникает глубоко в брюшную полость, достигая раковых клеток и активируя накопленный в них фталоцианин.
Когда исследователи использовали только ФДТ, у некоторых животных опухоли вновь начинали расти через 2 недели после лечения. Но после ФДТ в сочетании с генной терапией они не обнаружили ни одного случая рецидива рака. При этом мыши, которых лечили по новой методике, продолжали расти и набирать вес, что говорит о хорошей переносимости терапии.
«Раковые клетки очень умные, если можно так выразиться. Они выделяют большое количество защитных протеинов, включая протеин DJ1, которые помогают им пережить атаку активных форм кислорода. Избыток протеина DJ1 связывают с метастазированием и резистентностью рака яичников, а также с низкой выживаемостью больных. Но генная терапия лишает их такой защиты и делает ФДТ более успешной», - говорят ученые.
На правах рукописи
ЯГУДАЕВ ДАНИЭЛЬ МЕЕРОВИЧ
ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.40. – Урология
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2008
Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:
Мартов Алексей Георгиевич
доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович
ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович
ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава
доктор медицинских наук Забиров Константин Ильгизарович
ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы
Ведущая организация
ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится « » _________2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно–исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 корп.15, конференц-зал.
Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике.
Апробация работы. Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Лазер и здоровье», Москва, 2004 г.; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», Москва, 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.; на 1047-м расширенном заседании Московского общества урологов «Перспективы фотодинамической диагностики и терапии в урологии», Москва, 2007 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2008
Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19.03.08г. и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.04.2008 г.
Внедрение в практику
Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава». Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47.
Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий , семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных.
Основные положения, выносимые за защиту:
Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений.
Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) – метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения; метод, позволивший изучить накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы.
2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря.
Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов. Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР.
Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г.
Работа состоит из двух частей. Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики. В качестве метода исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии.
Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии. В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа – 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа –50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы.
В контрольную группу включено 208 больных. Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 – ТУР простаты. Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной – 67,5±0,81 года. Обязательными методами обследования больных РМП являлись: ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря. При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование).
У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало: опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА , при необходимости более широкое уродинамическое исследование.
В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246).
Фотодинамическая диагностика.
Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Zaak D. et al., 2001).
Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo. В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.
Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы.
В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ. Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием. Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см 3 . Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани. После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo.
Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения. Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис.1). Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ.
Рис. 1. Нормированная флуоресценция гиперплазированной ткани ПЖ, измеренная ex vivo до введения (0), через 2, 3, 6, 12 и 24 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела.
Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии T a , T 1 и T is с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5–2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2–3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции – 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.
Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ. Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа , торец катетера подводили к поверхности ткани. Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции. Измерения проводились в следующей последовательности: неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли. Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис. 2).
Рис.2. Локальная флуоресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела. Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухоли и вне зоны опухолевого поражения. Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине волны 633 нм.
Методом ЛФС in vivo показано, что через 2–3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП. Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря.
Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП. Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения.
Малоинвазивные методы терапии онкологии на ранней стадии заболевания показали себя наиболее эффективными способами лечения. Минимальный вред для организма сочетается с высокой результативностью.
Фотодинамическая терапия при раке простаты отличается избирательностью поражения тканей, возможностью, в случае необходимости, повторного проведения операции.
Фотодинамическая терапия – что это
Фотодинамический метод лечения рака простаты (Vascular Targeted Photodynamic Therapy), основан на способности организма накапливать фотосенсибилизаторы – вещества, которые при облучении провоцируют высвобождение синглентного кислорода.Уничтожение злокачественных клеток осуществляется в несколько этапов:
- Введение фотосенсибилизаторов - вводятся через вену или инъекциями непосредственно в область предстательной железы. После накопления вещества переходят ко второму этапу лечения.
- Облучение - выполняется лазером или инфракрасным излучателем. Во время воздействия луча разного спектра интенсивности, фотосенсибилизаторы вступают в реакцию и наносят повреждения злокачественному образованию.
- Избирательность в поражении раковых клеток.
- Токсичность и скорость выведения из организма.
- Накопление в коже и т.п.
Были разработаны несколько версий фотосенсибилизаторов:
- WST-09.
- WST-11.
Растительный палладий относится к лекарственным средствам последнего поколения. Были снижены негативные последствия применения веществ, включая кожную сенсибилизацию.
Показания и противопоказания к ФДТ
Метод фотодинамической терапии при раке предстательной железы использует вещества, которые после преобразования отличаются токсичностью. Все противопоказания связаны с негативным действием препаратов.Проведение ФДТ запрещается при наличии нескольких патологических процессов и заболеваний:
- Воспалительные процессы мочеполовой системы.
- Заболевания сердца.
- Патологические изменения печени.
- Аллергия на один из активных компонентов бактерильно-хлорофильного препарата.
- Злокачественные образования не чувствительные к воздействию химиотерапии, облучению и приему гормональных средств.
- Рецидив ракового заболевания.
- Наличие метастазирования.
- Отказ пациента от хирургического иссечения опухоли.
ФДТ - это не исключительно израильский метод борьбы с онкологией. Хорошие результаты показали разработки российских специалистов.
Как проводится ФДТ Тукад
Принцип проведения фототерапии, независимо от места выполнения операции (зарубежные и отечественные клиники), идентичен. Отличаются только используемые для воздействия на раковые опухоли препараты. Методика не требует проведения наркоза, отсутствуют надрезы и постоперационные швы.Отзывы больных показывают эффективность лечения. Результативность (до 70%) существенно улучшилась со времени изобретения сенсибилизаторов нового поколения. После проведения фототерапии, с целью предотвращения рецидива, пациент регулярно обследуется и сдает анализы на .
Где можно пройти курс терапии
Выбор клиники полностью зависит от предпочтений пациента и его финансовых возможностей. Фототерапия - метод с постоянно увеличивающейся популярностью.В крупных онкологических клиниках России и Украины постоянно задумываются об открытии ФДТ отделений. В Израиле фотодинамическая терапия проводится практически в каждом медицинском центре.
Обратиться можно в следующие онкологические клиники:
- МЦ Tel Aviv CLINIC (Израиль) - прием проходит по адресу Тель-Авив, ул. Вайцман 14.
- МЦ Волшебный Луч (Россия) - клиника расположена в Москве, по ул. Талманской д1, корп.3.
- МЦ Ассута (Израиль) - клиника находится в городе Тель-Авив, ул. Ха-Берзель 20.
Результативность и отдаленный прогноз после ФДТ
Опыт применения фотодинамической терапии при лечении рака предстательной железы показал, что метод по своей эффективности превосходит и прием , и приблизительно равен опухоли. При этом пациент быстрее восстанавливается и начинает вести полноценную жизнь.Положительные результаты фотодинамической терапии наблюдаются у трех из четырех пациентов. Методика не ограничивается раковыми новообразованиями и может применяться даже после появления метастазирования.
Изобретение и последующее внедрение фотосенсибилизаторов Тукад в лечении рака простаты, было существенным прорывом и полностью изменило подход к онкологическим заболеваниям. Побочные эффекты были сведены к минимуму, а время госпитализации уменьшилось.
Первенство по количеству излечившихся пациентов занимают клиники Израиля, имеющие богатейший опыт помощи больным, в том числе на 3-4 стадии онкологии. В российских и украинских клиниках динамическая фототерапия не получила повсеместного применения.
Фотодинамическая терапия – новый подход к лечению онкологических заболеваний. Принцип фотодинамической терапии заключается в том, что локальное действие неактивного препарата активируется источником света. Нетоксичный препарат вводится внутривенно, облучение лазером с определенной длиной волны в области воздействия приводит к высвобождению реактивных кислородсодержащих веществ, которые вызывают повреждение клеток и некроз опухоли, при минимальном воздействии на окружающие ткани.
В эксперименте на лабораторных животных (собаках) было продемонстрировано, что терапевтические дозы ФДТ с Тукадом не вызывают структурных или функциональных нарушений уретры и прямой кишки.
В настоящее время фотодинамическая терапия с Тукадом прим
С 2004 года начаты клинические испытания Тукада в лечении рака простаты в Канаде, Франции, Великобритании, Израиле и США. Возможно в будущем фотодинамичексая терапия будет методом выбора в лечении пациентов с раком простаты.
* материал предоставлен клиникой "Счастливая семья"
Адрес клиники:
Фотодинамическая терапия (ФДТ) - новое направление в лечении опухолей различного генеза. Внутривенное или местное введение нетоксичных веществ, называемых фотосенсибилизаторами, и воздействие на пораженный орган светом определенной длины волны, вызывают гибель патологически измененных клеток в результате апоптоза или некроза ткани, вследствие прогрессирующего абактериального воспалительного процесса.
Эта малоинвазивная методика может быть задействована при с хорошим прогнозом течения или в качестве "спасающей" терапии у пациентов РПЖ после неудачной радиотерапии. К преимуществам данного вида лечения относят отсутствие системной или местной токсичности, как при химио- или радиотерапии. В то же время, применение фотосенсибилизаторов первого поколения (семейства порфиринов), сопровождалось выраженной кожной фототоксической реакцией, что ограничивало их клиническое значение. Другим недостатком метода на начальном этапе, являлось то, что видимый свет, который применялся для лечения, не проникает глубоко в ткани и частично абсорбируется кровью.
В последнее время, на клинические испытания поступили фотосенсибилизирующие агенты новой генерации, являющиеся дериватами бактериохлорофилла. Ведущий из них, получивший название "Tookad", обладает рядом принципиальных преимуществ. Он абсорбирует свет в красном диапазоне спектра с пиком максимального поглощения = 760 nm. Последний характеризуется глубоким проникновением в ткани и даже при низкой энергии может вызывать сенсибилизацию обширных опухолей. Новый препарат быстро высвобождается из плазмы крови и не накапливается в различных органах и тканях, например коже, что значительно снижает риск развития фототоксических реакций. Фармакокинетические свойства Tookad позволяют полностью провести сеанс лечения в течение 1 часа после внутривенного его введения.
Фотодинамическая терапия может оказывать воздействие на ткань опухоли через фотосенсибилизатор двумя способами:
- путем передачи электронов молекулам кислорода, с образованием OH, O2-, R+ и R- радикалов;
- путем передачи энергии с образованием молекулярного кислорода.
Эти короткоживущие продукты кислорода обладают цитотоксическим действием, приводящим к повреждению сосудов и клеток опухоли, особенно в случае гиперваскулярных новообразований. Таким образом, ФДТ вызывает преимущественное поражение железистой , не оказывая существенного влияния на соединительную ткань органа.
Противоопухолевая эффективность ФДТ была продемонстрирована экспериментами на линиях злокачественных клеток in vitro, ксенотрансплантатах клеток рака простаты и in situ моделях in vivo. Эффективность и хорошая переносимость лечения, показанная на крупных животных (свиньи, обезьяны, собаки), позволила предложить метод для использования в клинике.
Методика ФДТ при РПЖ состоит из следующих этапов:
- введение фотосенсибилизатора (минуты);
- его накопление в ткани-мишени (дни);
- облучение опухоли лазером через введенные трансперинеально в ткань предстательной железы оптоволоконные световоды (минуты).
Планирование ФДТ процедуры осуществляется с помощью специальной компьютерной системы, позволяющей на основе трехмерного моделирования оптимально разместить в ткани предстательной железы лазерные световоды, в зависимости от объема и конфигурации органа.