Ацетилхолин – это натуральное вещество, которое образуется в организме. Он относится к биогенным аминам. В передаче нервных импульсов в центральной нервной системе, в окончаниях двигательных и парасимпатических нервов, в вегетативных узлах принимает участие ацетилхолин. Действие ацетилхолина в организме нельзя переоценить.
Ацетилхолин замедляет сердечные сокращения, понижает давление, расширяет периферические кровеносные сосуды. Он усиливает перистальтику желудка и кишечника, усиливает секрецию желез, сокращает мышцы (мочевого и желчного пузырей, бронхов, матки), сужает зрачки.
Сосуды и ацетилхолин
Ацетилхолин значительно стимулирует мозговую деятельность: усиливает концентрацию внимания и память, в определенных дозировках улучшает сон, улучшает настроение. Кроме того, он способствует улучшению питания внутренних органов, мышц, клеток кожи за счет расширения мелких сосудов.
Увеличение уровня ацетилхолина часто помогало людям с сахарным диабетом, избежать таких серьезных осложнений, как диабетическая ангиопатия нижних конечностей, сосудов почек, сетчатки.
Кожа и ацетилхолин
Упругость кожи, ее тонус и внешний вид ацетилхолин повышает. Это происходит за счет того, что нормализуется скорость обновления клеток, регулируется кровообращение, лимфоток. А от этого, в свою очередь, улучшается питание клеток кожи и подкожной жировой клетчатки. Считается, что мезофлавон (природный источник ацетилхолина) способствует сжиганию жира, регулирует обмен жиров.
Зрение и ацетилхолин
Часто при глаукоме назначают синтетические препараты ацетилхолина. Под его действием зрачки сужаются, понижается внутриглазное давление, а это способствует лучшему оттоку жидкости из внутренних сред глаза.
Фитнес и ацетилхолин
При недостатке ацетилхолина не удастся эффективно тренироваться — мышцы будут вялыми. Действие ацетилхолин в организме человека способствует укреплению поперечнополосатой мускулатуры.
Мезофлавон (по рейтингу добавок для бодибилдинга) считается одним из лучших для повышения тонуса. Он просто необходим людям, заботящимся о своей фигуре. (об этом в следующих статьях)
Ацетилхолин синтетический и натуральный
Это очень важный момент, т.к. речь идет о применении средств, содержащих ацетилхолин, для омоложения кожи и организма в целом. А это подразумевает применение только природного вещества.
В медицинской практике при спазмах периферических сосудов, артерий сетчатки и в рентген-кабинетах применяется синтетический ацетилхолин.
Ацетилхолин — препарат сильнодействующий. Его нельзя самостоятельно использовать. Синтетический ацетилхолин похож на природный в самых общих чертах. Приблизительно, как кустарная и фирменная вещь.
Безопасно и эффективно можно использовать только мезофлавон, как источник ацетилхолина.

Ацетилхолин - это передатчик нервного возбуждения в ЦНС, окончаниях парасимпатических нервов и Он выполняет важнейшие задачи в процессах жизнедеятельности. Аналогичными функциями обладают аминокислоты, гистамин, дофамин, серотонин, адреналин. Ацетилхолин считается одним из важнейших передатчиков импульсов в мозг. Рассмотрим это вещество подробнее.

Общие сведения

Окончания волокон, от которых медиатор ацетилхолин осуществляет передачу, именуются холинергическими. Кроме этого, существуют специальные элементы, с которыми он взаимодействует. Они называются холинорецепторами. Эти элементы представляют собой сложные молекулы белка - нуклеопротеиды. Рецепторы ацетилхолина отличаются тетрамерной структурой. Они локализуются на внешней поверхности плазматической (постсинаптической) мембраны. По своей природе эти молекулы неоднородны.

В экспериментальных исследованиях и в медицинских целях используется препарат "Ацетилхолин-хлорид", представленный в растворе для инъекций. Другие лекарственные средства на основе этого вещества не выпускаются. Существуют синонимы препарата: "Миохол", "Ацеколин", "Цитохолин".

Классификация холиновых белков

Некоторые молекулы находятся в районе холинергических постганглионарных нервов. Это область гладкой мускулатуры, сердца, желез. Они называются м-холинорецепторами - мускариночувствительными. Другие белки расположены в районе ганглионарных синапсов и в нервно-мышечных соматических структурах. Они именуются н-холинорецепторами - никотиночувствительными.

Пояснения

Приведенная выше классификация обуславливается спецификой реакций, которые возникают, когда взаимодействуют эти биохимические системы и ацетилхолин. Это , в свою очередь, объясняет причины некоторых процессов. Например, снижение давления, усиленную секрецию желудочных, слюнных и прочих желез, брадикардию, сужение зрачков и пр. при влиянии на мускариночувствительные белки и сокращение скелетных мышц и пр. при воздействии на никотиночувствительные молекулы. При этом в последнее время ученые начали разделять м-холинорецепторы на подгруппы. Наиболее изучена сегодня роль и локализация м1- и м2-молекул.

Специфика влияния

Ацетилхолин - это не избирательный элемент системы. В той или иной степени он воздействует и на м-, и на н-молекулы. Интерес представляет мускариноподобное влияние, которое оказывает ацетилхолин. Это воздействие проявляется в замедлении сердечного ритма, расширении кровеносных сосудов (периферических), активизации перистальтики кишечника и желудка, сокращении мышц матки, бронхов, мочевого, желчного пузыря, интенсификации секреции бронхиальных, потовых, пищеварительных желез, миозе.

Сужение зрачка

Круговая мышца радужной оболочки, иннервируемая постганглионарными волокнами в начинает усиленно сокращаться одновременно с ресничной. При этом имеет место расслабление цинновой связки. В результате возникает спазм аккомодации. Сужение зрачка, связанное с влиянием ацетилхолина, как правило, сопровождается понижением внутриглазного давления. Данный эффект частично обуславливается расширением оболочки в шлеммовом канале и фонтановых пространств на фоне миоза и уплощения радужной оболочки. Это способствует улучшению оттока жидкости из внутренних глазных сред.

Благодаря возможности понижать внутриглазное давление, как ацетилхолин, препараты на основе других подобных ему веществ используются при лечении глаукомы. К ним, в частности, относят холиномиметики.

Никотиночувствительные белки

Никотиноподобное действие ацетилхолина обуславливается его участием в процессе передачи сигналов с преганглионарных нервных волокон на постганглионарные, находящиеся в вегетативных узлах, и с двигательных окончаний на поперечнополосатые мышцы. В малых дозах вещество выступает в качестве физиологического передатчика возбуждения. Если , то может развиться стойкая деполяризация в районе синапсов. Также существует вероятность блокирования передачи возбуждения.

ЦНС

Ацетилхолин в организме играет роль передатчика сигналов в различных мозговых отделах. В малой концентрации он может облегчать, а в большой - замедлять синаптическую трансляцию импульсов. Изменения обмена вещества могут способствовать развитию мозговых нарушений. Антагонисты, которым противопоставляется ацетилхолин, - препараты психотропной группы. При их передозировке может возникнуть нарушение высших нервных функций (галлюциногенный эффект и пр.).

Синтез ацетилхолина

Он происходит в цитоплазме в нервных окончаниях. Запасы вещества располагаются в пресинаптических терминалях в виде пузырьков. Возникновение приводит к высвобождению ацетилхолина из нескольких сотен "капсул" в синаптическую щель. Вещество, выделяющееся из пузырьков, связывается на постсинаптической мембране со специфическими молекулами. Это повышает ее проницаемость для натриевых, кальциевых и калиевых ионов. В результате возникает возбуждающий постсинаптический потенциал. Влияние ацетилхолина ограничивается посредством его гидролиза с участием фермента ацетилхолиэстеразы.

Физиология никотиновых молекул

Первому описанию способствовал внутриклеточный отвод электрических потенциалов. Никотиновый рецептор стал одним из первых, на который удалось записать токи, пропускаемые через единичный канал. В открытом состоянии сквозь него могут проходить ионы К+ и Na+, в меньшей степени двухвалентные катионы. При этом проводимость канала выражена в постоянной величине. Продолжительность открытого состояния, тем не менее, выступает характеристикой, зависящей от напряжения потенциала, приложенного к рецептору. При этом последний стабилизируется при переходе от деполяризации мембраны к гиперполяризации. Кроме этого, отмечается явление десенсетизации. Оно возникает при продолжительной аппликации ацетилхолина и прочих антагонистов, снижающей чувствительность рецептора и увеличивающей длительность открытого состояния канала.

Электрическое раздражение

Дигидро-β-эритроидин блокирует никотиновые рецепторы головного мозга и нервных ганглий при проявлении ими холинергического ответа. Для них также характерно высокоафинное сродство с тритий-меченным никотином. Чувствительные нейронные рецепторы αBGT в гиппокампе отличаются низкой восприимчивостью ацетилхолина, в отличие от нечувствительных αBGT-элементов. Оборотным и селективным конкурентным антагонистом первых выступает метилликаконитин.

Отдельные производные анабезиина провоцируют селективное активационное воздействие на группу αBGT-рецепторов. Проводимость их ионного канала достаточно высока. Эти рецепторы отличаются уникальными вольт-зависимыми характеристиками. Общеклеточный ток при участии деполяризационных величин эл. потенциала указывает на уменьшение пропуска ионов через каналы.

Данное явление при этом регулируется содержанием в растворе элементов Mg2+. Этим данная группа отличается от рецепторов мышечных клеток. Последние не претерпевают каких-либо изменений тока ионов при корректировке величин мембранного потенциала. При этом а N-метил-D-аспартатный рецептор, обладающий относительной проницаемостью для элементов Са2+, показывает обратную картину. При увеличении потенциала до гиперполяризующих значений и повышении содержания ионов Mg2+ ионный ток блокируется.

Особенности мускариновых молекул

М-холинорецепторы относятся к классу серпентивных. Они передают импульсы через гетеротримерные G-протеины. Группа мускариновых рецепторов была выявлена благодаря их свойству связывать алкалоид мускарин. Опосредованно эти молекулы были описаны в начале 20-го столетия при изучении эффектов кураре. Непосредственное исследование этой группы началось в 20-30 гг. того же века после идентификации соединения ацетилхолина как нейромедиатора, поставляющего импульс в нервно-мышечные синапсы. М-белки активизируются под влиянием мускарина и блокируются атропином, н-молекулы активируются под воздействием никотина и блокируются кураре.

Спустя время в обеих группах рецепторов было выявлено большое количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах присутствуют только никотиновые молекулы. Мускариновые рецепторы обнаруживаются в клетках желез и мускулатуры, а также - вместе с н-холинорецепторами - в нейронах ЦНС и нервных ганглиях.

Функции

Мускариновые рецепторы обладают целым комплексом различных свойств. В первую очередь они располагаются в автономных ганглиях и отходящих от них постганглиозных волокнах, направленных к органам-мишеням. Это указывает на участие рецепторов в трансляции и модуляции парасимпатических эффектов. К ним, например, относят сокращение гладких мышц, расширение сосудов, усиление секреции желез, снижение частоты сокращений сердца. Холинергические волокна ЦНС, в составе которых присутствуют интернейроны и мускариновые синапсы, сконцентрированы преимущественно в коре мозга, гиппокампе, ядрах ствола, стриатуме. В других участках они обнаруживаются в меньшем количестве. Центральные м-холинорецепторы влияют на регуляцию сна, памяти, обучения, внимания.

Ацетилхолин - не самое знаменитое вещество, но он играет важную роль в таких процессах, как память и обучение. Давайте приоткроем завесу тайны над одним из самых недооцененных нейромедиаторов нашей нервной системы.

Первый среди равных

Рисунок 1. Классический опыт Отто Лёви по выявлению химических посредников передачи нервных импульсов (1921 год). Объекты - изолированные и погруженные в солевой раствор сердцá двух лягушек (донора и реципиента). Описание приведено в тексте. Рисунок с сайта en.wikipedia.org , адаптирован .

В научно-популярной литературе медицинской и нейрофизиологической направленности чаще всего речь заходит о трех нейромедиаторах : дофамине , серотонине и норадреналине . Во многом это объясняется тем, что нормальные и болезненные состояния, связанные с изменением уровня этих нейротрансмиттеров, доступнее для понимания и вызывают больше интереса у читателей. Об этих веществах я уже писал, теперь настало время уделить внимание еще одному медиатору.

Речь пойдет об ацетилхолине , и это будет символично, учитывая, что он был первым открытым нейромедиатором. В начале XX века между учеными велся спор, каким способом передается сигнал от одной нервной клетки на другую. Одни считали, что электрический заряд, пробежав по одному нервному волокну, передается на другое по каким-то более тонким «проводам». Их оппоненты утверждали, что существуют вещества, которые переносят сигнал от одной нервной клетки к другой. В принципе, обе стороны оказались правы: существуют химические и электрические синапсы . Однако сторонники второй гипотезы оказались «правее» - химические синапсы преобладают в организме человека .

Чтобы разобраться в особенностях передачи сигнала от одной клетки к другой, физиолог Отто Лёви проводил простые, но изящные опыты (рис. 1). Он стимулировал электрическим током блуждающий нерв лягушки, что приводило к уменьшению частоты сердечных сокращений*. Затем жидкость, находящуюся вокруг этого сердца, Лёви собирал и наносил на сердце другой лягушки - и оно тоже замедлялось. Это доказывало существование некоего вещества, передающего сигнал от одних нервных клеток другим. Загадочное вещество Лёви назвал vagusstoff («вещество блуждающего нерва»). Сейчас мы знаем его под названием ацетилхолин. Вопросом химической синаптической передачи занимался и британец Генри Дейл , который обнаружил ацетилхолин еще раньше Лёви. В 1936 году оба ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов».

* - О том, как сокращается наше сердце - об автоматизме, дирижирующих пейсмейкерах и даже смешных каналах, - читайте в обзоре « » . - Ред.

Ацетилхолин (рис. 2) производится в нервных клетках из холина и ацетилкофермента-А (ацетил-КоА). За разрушение ацетилхолина отвечает фермент ацетилхолинэстераза , находящийся в синаптической щели; об этом ферменте будет подробный разговор позже. План строения ацетилхолинергической системы головного мозга схож со строением других нейромедиаторных систем (рис. 3). В стволе мозга существует ряд структур, выделяющих ацетилхолин, который поступает по аксонам в базальные ганглии головного мозга. Там есть свои ацетилхолиновые нейроны, чьи отростки расходятся широко по коре и проникают в гиппокамп .

Рисунок 3. Ацетилхолиновая система мозга. Мы видим, что в глубоких отделах головного мозга находятся скопления нервных клеток (в переднем мозге и стволе), которые посылают свои отростки в различные отделы коры и подкорковых областей. В конечных пунктах из нейронных окончаний выделяется ацетилхолин. Местные эффекты нейромедиатора различаются в зависимости от типа рецептора и его расположения. MS - медиальное ядро перегородки, DB - диагональная связка Брока, nBM - базальное магноцеллюлярное ядро (ядро Мейтнера); PPT - педункулопонтийное тегментальное ядро, LDT - латеральное дорсальное тегментальное ядро (оба ядра - в ретикулярной формации ствола мозга). Рисунок из , адаптирован.

Рецепторы ацетилхолина делятся на две группы - мускариновые и никотиновые . Стимуляция мускариновых рецепторов приводит к изменению метаболизма в клетке через систему G-белков* (метаботропные рецепторы ), а воздействие на никотиновые - к изменению мембранного потенциала (ионотропные рецепторы ). Это происходит благодаря тому, что никотиновые рецепторы связаны с натриевыми каналами на поверхности клеток. Экспрессия рецепторов различается в разных участках нервной системы (рис. 4).

* - О пространственных структурах нескольких представителей громадного семейства GPCR-рецепторов - мембранных рецепторов, действующих через активацию G-белка, - доступно рассказано в статьях: «Рецепторы в активной форме » (об активной форме родопсина) , «Структуры рецепторов GPCR „в копилку“ » (о дофаминовом и хемокиновом рецепторах) , «Рецептор медиатора настроения » (о двух серотониновых рецепторах) . - Ред.

Рисунок 4. Распределение мускариновых и никотиновых рецепторов в головном мозге человека. Рисунок с сайта , адаптирован .

Медиатор памяти и обучения

Ацетилхолиновая система головного мозга напрямую связана с таким явлением как синаптическая пластичность - способность синапса усиливать или снижать выделение нейромедиатора в ответ на увеличение или уменьшение его активности. Синаптическая пластичность является важным процессом для памяти и обучения , поэтому ученые стремились обнаружить его в отделе мозга, отвечающем за эти функции - в гиппокампе. Большое количество ацетилхолиновых нейронов направляет свои отростки в гиппокамп, и там они влияют на высвобождение нейромедиаторов из других нервных клеток . Способ осуществления этого процесса довольно простой: на теле нейрона и его пресинаптической части расположены различные никотиновые рецепторы (в основном, α 7 - и β 2 -типов). Их активация будет приводить к тому, что прохождение сигнала по иннервируемой клетке упростится, и он с большей вероятностью перейдет на следующий нейрон. Наибольшее влияние такого рода испытывают на себе ГАМК-ергические нейроны - нервные клетки, чьим нейромедиатором является γ-аминомасляная кислота .

ГАМК-ергические нейроны являются важной частью системы, генерирующей электрические ритмы нашего мозга. Эти ритмы можно записать и изучить при помощи электроэнцефалограммы - широкодоступного метода исследования в нейрофизиологии. Ритмы различной частоты обозначаются греческими буквами: 8–14 Гц - альфа-ритм, 14–30 Гц - бета-ритм и так далее. Использование стимуляторов ацетилхолиновых рецепторов приводит к тому, что в мозге возникает тета- (0,4–14 Гц) и гамма-ритм (30–80 Гц). Эти ритмы, как правило, сопровождают активную когнитивную деятельность. Стимуляция постсинаптических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, расположенных на нейронах гиппокампа (центра памяти) и префронтальной коры (центр сложных форм поведения), приводит к возбуждению этих клеток и генерации упомянутых выше ритмов. Они сопровождают различную когнитивную деятельность - например, выстраивание временнόй последовательности событий .

Гиппокамп и префронтальная кора играют важную роль в обучении. С точки зрения рефлексов любое обучение происходит двумя путями. Допустим, вы экспериментатор, и объектом вашего эксперимента является мышь. В первом случае в ее клетке зажигается свет (условный стимул), и грызун получает кусочек сыра (безусловный стимул) еще до того, как свет погаснет. Формирующийся рефлекс можно назвать задержанным . Во втором случае свет также зажигается, но мышь получает лакомство через некоторое время после выключения лампочки. Этот тип рефлекса называется следовым . Рефлексы второго типа зависят от осознанности стимулов больше, чем рефлексы первого типа. Угнетение активности ацетилхолинергической системы приводит к тому, что у животных не вырабатываются следовые рефлексы, хотя с задержанными проблем не возникает .

При сравнении секреции ацетилхолина в мозге крыс, у которых вырабатывали оба вида рефлексов, были получены интересные данные . У крыс, которые успешно справлялись с усвоением временнόй связи между условным и безусловным стимулом, обнаруживалось значительное увеличение уровня ацетилхолина в медиальной префронтальной коре (рис. 5) по сравнению с гиппокампом. Особенно существенной была разница в уровнях ацетилхолина у крыс, которые выработали следовый рефлекс. Те грызуны, которые не справились с обеими задачами, обнаруживали приблизительно равные уровни нейромедиатора в исследуемых отделах мозга (рис. 6). Исходя из этого можно заключить, что непосредственно в обучении бóльшую роль играет префронтальная кора, а гиппокамп сохраняет полученные знания .

Рисунок 5. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс при успешной выработке рефлексов. Максимальный уровень ацетилхолина наблюдается в префронтальной коре при выработке следового рефлекса. Рисунок из .

Рисунок 6. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс в случае «провала» в обучении. Регистрируется почти одинаковое содержание ацетилхолина в двух зонах вне зависимости от рефлекса. Рисунок из.

Рецепторы внимания

Рисунок 7. Многообразие ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) в слоях префронтальной коры головного мозга. Рисунок из .

Для обучения важен не только интеллект или объем памяти, но и внимание. Без внимания даже самый успешный ученик будет двоечником. Ацетилхолин участвует также в процессах, регулирующих внимание.

Внимание - сфокусированное восприятие или обдумывание проблемы - сопровождается повышенной активностью в префронтальной коре. Ацетилхолиновые волокна направляются в лобную кору из глубоких отделов мозга. В связи с тем, что часто нам требуется быстрое переключение внимания, вполне логично, что в регуляции внимания участвуют никотиновые (ионотропные) рецепторы ацетилхолина, а не мускариновые, которые вызывают более медленные и преимущественно структурные изменения в нейронах. Повреждение ацетилхолиновых структур глубоких отделов мозга снижает активность медиальной префронтальной коры и нарушает внимание . Кроме того, взаимодействие глубоких ацетилхолиновых структур с префронтальной корой не ограничивается восходящими сигналами. Нейроны лобной коры также отправляют свои сигналы в нижележащие отделы, что позволяет создавать саморегулирующуюся систему поддержания внимания . Внимание поддерживается за счет воздействия ацетилхолина на пресинаптические и постсинаптические рецепторы (рис. 7).

При разговоре о никотиновых рецепторах и внимании возникает вопрос об улучшении когнитивных функций при помощи курения, то есть введения дополнительной дозы никотина, пусть и в виде сигаретного дыма . Ситуация здесь довольно ясная, и результаты не дают курильщикам лишнего аргумента в пользу их пагубного пристрастия. Никотин, пришедший извне, нарушает нормальное развитие мозга, что может приводить к расстройствам внимания (на долгие годы) . Если сравнивать курильщиков и некурящих, то у первых показатели внимания хуже, чем у их оппонентов . Улучшение внимания у курильщиков возникает в случае выкуривания сигареты после долгого воздержания, когда их плохое настроение и когнитивные проблемы улетучиваются вместе с дымом.

Лекарство для памяти

Если в норме ацетилхолинергическая система нашего мозга отвечает за память, внимание и обучение, то заболевания, при которых нарушается этот тип трансмиссии в нашем мозге, должны проявляться соответствующими симптомами: потерей памяти, снижением внимания и способности учиться новому. Здесь надо сразу оговориться, что в ходе нормального старения у подавляющего большинства людей снижается и способность к запоминанию нового, и живость ума в целом. Если эти нарушения выражены настолько, что мешают пожилому человеку заниматься повседневной деятельностью и удовлетворять свои повседневные потребности (обслуживать себя), то тогда врачи могут заподозрить деменцию . Если вы хотите узнать о деменции больше, то рекомендую начать с изучения информационного бюллетеня ВОЗ , посвященного этой патологии .

Строго говоря, деменция - это не отдельное заболевание, а синдром, встречающийся при ряде заболеваний. Одной из самых частых болезней, которая приводит к деменции, является болезнь Альцгеймера . Считается, что при болезни Альцгеймера в нервных клетках накапливается патологический белок β-амилоид , который и нарушает деятельность нервных клеток, что в итоге приводит к их гибели. Кроме этой теории существует ряд других, которые имеют свои доказательства. Вполне вероятно, что при болезни Альцгеймера в клетках головного мозга разных пациентов происходят неодинаковые процессы, но приводят они к схожим симптомам. Однако β-амилоид интересен тем, что он может подавлять эффект, производимый ацетилхолином на клетку через никотиновые рецепторы . Если у нас получится интенсифицировать ацетилхолинергическую передачу, то мы можем уменьшить проявления болезни и продлить самостоятельную жизнь человеку с деменцией.

К препаратам, используемым при деменции, относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - фермента, разрушающего ацетилхолин в синаптической щели. Применение ингибиторов АХЭ приводит к повышению содержания ацетилхолина в межнейронном пространстве и улучшению передачи сигнала. Исследование эффективности ингибиторов АХЭ при болезни Альцгеймера определило, что они способны уменьшить симптомы заболевания и замедлить его прогрессирование . Три наиболее применяемых препарата из этой группы - ривастигмин, галантамин и донепезил - сравнимы по эффективности и безопасности. Также существует небольшой, но успешный опыт применения ингибиторов АХЭ в лечении музыкальных галлюцинаций у пожилых людей .

При помощи ацетилхолина наш мозг обучается, фокусирует внимание на разных объектах и явлениях окружающего мира. Наша память «работает» на ацетилхолине, а его дефицит можно компенсировать при помощи лекарств. Надеюсь, что вам понравилось знакомство с ацетилхолином.

Литература

  1. Дофаминовые болезни ;
  2. Серотониновые сети ;
  3. Тайны голубого пятна ;
  4. Метроном: как руководить разрядами? ;
  5. Рецепторы в активной форме ;
  6. . Neurobiol. Learn. Mem. 87 (1), 86–92;
  7. Flesher M.M., Butt A.E., Kinney-Hurd B.L. (2011). Differential acetylcholine release in the prefrontal cortex and hippocampus during pavlovian trace and delay conditioning . Neurobiol. Learn. Mem. 96 (2), 181–191;
  8. Gill T.M., Sarter M., Givens B. (2000). Sustained visual attention performance-associated prefrontal neuronal activity: evidence for cholinergic modulation . J. Neurosci. 20 (12), 4745–4757;
  9. Sherman S.M. (2007). The thalamus is more than just a relay . Curr. Opin. Neurobiol. 17 (4), 417–422;
  10. Bloem B., Poorthuis R.B., Mansvelder H.D. (2014). Cholinergic modulation of the medial prefrontal cortex: the role of nicotinic receptors in attention and regulation of neuronal activity . Front. Neural. Circuits. 8 , 17. doi: 10.3389/fncir.2014.00017;
  11. Спасибо, дорогой Минздрав, что предупредил! ;Amyloid β-protein suppressed nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents in acutely isolated rat hippocampal CA1 pyramidal neurons . Synapse . 67 (1), 11–20;
  12. Birks J. (2006). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease . The Cochrane Library ;
  13. Kumar A., Singh A., Ekavali. (2015). A review on Alzheimer’s disease pathophysiology and its management: an update . Pharmacol. Rep. 67 (2), 195–203;
  14. Blom J.D., Coebergh J.A., Lauw R., Sommer I.E. (2015). Musical hallucinations treated with acetylcholinesterase inhibitors . Front. Psychiatry . 6 , 46. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00046..

N, N, N-триметил-2-аминоэтанола ацетат

Химические свойства

Ацетилхолин – основной нейромедиатор , отвечающий за нервно-мышечную передачу в парасимпатической нервной системе. Это четвертичное моноаммониевое соединение. Само по себе вещество не стойкое, в организме быстро разрушается с помощью ацетилхолинэстеразы , в результате чего образуется уксусная кислота и холин .

Средство синтезируют в виде белых кристаллов или кристаллической массы, которая имеет свойство расплываться при контакте с воздухом. Вещество хорошо растворяется в спирте и воде. Его нельзя кипятить и долго хранить, ацетилхолин разлагается.

Используется в качестве лекарства, улучшающего нервно-мышечную передачу и для проведения фармакологических исследований. Часто его синтезируют в виде соли или хлорида .

Данный нейромедиатор играет важную роль в организме, повышает работоспособность головного мозга и память. Поэтому важно, чтобы содержалось достаточно ацетилхолина в продуктах питания, входящих в ежедневный рацион.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Холиномиметическое действие Ацетилхолина на организм возникает из-за стимуляции им н- и м-холинорецепторов . Вещество замедляет сердечные сокращения, расширяет периферические кровеносные сосуды, понижает , усиливает перистальтику кишечника и желудка.

Средство влияет на секрецию бронхиальных и пищеварительных желез, выведение пота и слез. Также вещество производит миотический эффект, усиливает (сужение зрачка), понижает .

Малые дозы ацетилхолина стимулируют передачу нервных импульсов в различных отделах головного мозга, а большие – напротив тормозят этот процесс. Данный нейромедиатор в целом повышает работоспособность головного мозга и память. Поэтому важно, чтобы содержалось достаточно ацетилхолина в продуктах питания, входящих в ежедневный рацион. При его недостатке развиваются нарушения работы мозга ().

Показания к применению

Ранее его назначали в качестве холиномиметика . Также возможно применение средства для лечения в течение непродолжительного периода, так как при длительном использовании может развиться .

Противопоказания

Побочные действия

Во время лечения Ацетилхолином могут развиться:

  • брадикардия , понижение артериального давления , ;
  • тошнота, нарушения зрения, повышенное слезотечение;
  • ринорея , бронхоспазм ;
  • частое мочеиспускание.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Ацетилхолин назначают подкожно и внутримышечно. В среднем дозировка для взрослых составляет 50-100 мг. При необходимости инъекции можно делать несколько раз подряд, до трех раз.

Нельзя допускать внутривенного введения препарата, так как это может привести к резкому понижению артериального давления , вплоть до остановки сердца.

Передозировка

Передозировка может вызвать резкое снижение АД , брадикардию , остановку сердца, нарушения ритма, миоз , диарею и так далее. Для устранения нежелательных симптомов рекомендуется как можно скорее ввести подкожно или внутривенно 1 мл 0,1% р-ра или другого холинолитика (например,

Средство иногда входит в состав некоторых комб. препаратов для местного использования в хирургии глаза, чтобы создать стойкий и продолжительный миоз .

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

На данный момент препараты ацетилхолина не выпускают.

Роль ацетилхолина в организме.

Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин играет важную роль в процессах жизнедеятельности: он способствует передаче нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных ганглиях, окончаниях парасимпатических (двигательных) нервов. Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, - холинорецепторами. Холинорецепторы - сложные белковые молекулы (нуклеопротеиды) тетрамерной структуры, локализованные на внешней стороне постсинаптической (плазматической) мембраны. По природе они неоднородны. Холинорецепторы, расположенные в области постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а находящиеся в области ганглионарных синапсов и в соматических нервно-мышечных синапсах - как н-холинорецепторы (никотиночувствительные) (С. В. Аничков). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами, мускариноподобных (снижение артериального давления, брадикардия, усиленная секреция слюнных, слезных, желудочных и других экзогенных желез, сужение зрачков и т. д.) в первом случае и никотиноподобных (сокращение скелетной мускулатуры и т. п.) во втором. М- и н-холинорецепторы локализованы в разных органах и системах организма, включая ЦНС. Мускариновые рецепторы стали делить в последние годы на ряд подгрупп (м1, м2, м3, м4, м5). Наиболее изучена в настоящее время локализация и роль м1- и м2-рецепторов. Ацетилхолин не оказывает строго избирательного действия на различные холинорецепторы. В той или другой степени он влияет на м- и н-холинорецепторы и на подгруппы м-холинорецепторов. Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и снижении артериального давления, активизации перистальтики желудка и кишечника, сокращении мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, увеличении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слезных желез, сужении зрачков (миоз). Последний эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвительного нерва (n. oculomotorius). Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации. Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно снижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется расширением при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки шлеммова канала (венозный синус склеры) и фонтановых пространств (пространства радужно-роговичного угла), за счет чего улучшается отток жидкости из внутренних сред глаза. Не исключено, однако, что в снижении внутриглазного давления принимают участие и другие механизмы. Благодаря способности снижать внутриглазное давление вещества, действующие подобно ацетилхолину (холиномиметики, антихолинэстеразные препараты), широко применяются для лечения глаукомы1. Периферическое никотиноподобное действие ацетилхолина связано с его участием в передаче нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные в вегетативных узлах, а также с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В малых дозах он является физиологическим передатчиком нервного возбуждения, в больших - может вызывать стойкую деполяризацию в области синапсов и блокировать передачу возбуждения. Ацетилхолину принадлежит также важная роль как медиатору в ЦНС. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом в малых концентрациях облегчает, а в больших - тормозит синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга. Некоторые центральнодействующие его антагонисты являются психотропными препаратами. Передозировка антагонистов ацетилхолина может вызвать нарушения высшей нервной деятельности (галлюциногенный эффект и др.). Для применения в медицинской практике и экспериментальных исследований выпускается ацетилхолина хлорид (Acetylcholini chloridum).

Источник: "Лекарственные средства " под редакцией М.Д. Машковского.

Ацетилхолиновые рецепторы.

Трансмембранные рецепторы, лигандом которых является ацетилхолин. Ацетилхолин служит нейротрансмиттером как в пре-, так и в постганглионарных синапсах парасимпатической системы и в преганглионарных симпатических синапсах, в ряде постганглионарных симпатических синапсов, нервно-мышечных синапсах (соматическая нервная система), а также в некоторых участках ЦНС. Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин из своих окончаний, называются холинергическими.

Синтез ацетилхолина происходит в цитоплазме нервных окончаний; запасы его хранятся в виде пузырьков в пресинаптических терминалях. Возникновение пресинаптического потенциала действия ведет к высвобождению содержимого нескольких сотен пузырьков в синаптическую щель. Ацетилхолин, выделяющийся из этих пузырьков, связывается со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, что повышает ее проницаемость для ионов натрия, калия и кальция и приводит к появлению возбуждающего постсинаптического потенциала. Действие ацетилхолина ограничивается путем его гидролиза с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.

Типы ацетилхолиновых рецепторов:

    Никотиновый ацетилхолиновый рецептор.

Никотин

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (н-холинорецептор, nACh-receptor) - подвид ацетилхолиновых рецепторов, который обеспечивает передачу нервного импульса через синапсы и активируется никотином (кроме ацетилхолина).

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор был открыт в начале XX века, как «рецепторную структуру никотина», приблизительно за 25-30 лет до того, как была исследованная его роль в проведении нервных сигналов, генерированных с помощью ацетилхолина. При попадании ацетилхолина (ACh) на молекулу данного рецептора приоткрывается проницаемый для катионов канал, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и генерации нервного импульса в нейроне или сокращение мышечного волокна (в случае нервно-мышечного синапса).

Данный рецептор найден в химических синапсах как в центральной, так и в периферической нервной системе, в нервно-мышечных синапсах, а также в эпителиальных клетках многих видов животных.

Физиология и фармакология

Электрофизиологическая характеристика никотиновых рецепторов мышечной ткани впервые была дана благодаря внутриклеточному отводу электрических потенциалов; кроме того, никотиновый рецептор был одним из первых, на которые удалось записать электрические токи, которые проходят через единичный рецепторный канал. Используя последний подход удалось доказать, что ионный канал данного рецепора существует в дискретных открытом и закрытом состояниях. В открытом состоянии рецептор может пропускать ионы Na+ , К+ и, в меньшей мере, двухвалентные катионы; проводимость ионного канала при этом является постоянной величиной. Тем не менее, время существования канала в открытом состоянии является характеристикой, которая зависит от напряжения приложенного к рецептору потенциала, при этом рецептор стабилизируется в открытом состоянии при переходе от малых значений напряжения (деполяризация мембраны) к большим (гиперполяризация). Долгодействующая аппликация ацетилхолина и других агонистов рецептора приводит к снижению его чувствительности к рецепторной молекуле и увеличению времени пребывания ионного канала в закрытом состоянии - то есть у никотинового рецептора наблюдается явление десенсетизации.

Классической характеристикой никотиновых рецепторов в нервных ганглиях и в главном мозге есть холинергического ответа на электрическое раздражение, которые блокируются дигидро-β-эритроидином; кроме того, для этих рецепторов характерное високоафинноне связывание с тритий-меченным никотином. αBGT-чувствительные рецепторы в нейронах гиппокампа характеризуются низкой чувствительностью к ацетилхолину, в отличие от αBGT-нечувствительных рецепторов. Селективным и оборотным конкурентным антагонистом αBGT-чувствительных рецепторов является метилликаконитин, а некоторые производные анабезиина вызывают селективное активационное влияние на эту группу рецепторов. Проводимость ионного канала αBGT-чувствительных рецепторов является довольно высокой (73pS); также им присущая относительно высокая проводимость ионов кальция сравнительно с ионами цезия. Данный рецептор обладает необыкновенными вольт-зависимыми свойствами: обще-клеточный ток, записанный в физиологическом состоянии, при наложении деполяризационных величин электрического потенциала указывает на достоверное уменьшение прохождение ионов через ионные каналы; при этом это явление регулируется концентрацией в растворе ионов Mg2+. Для сравнения, никотиновые рецепторы на мышечных клетках не претерпевают никаких изменений ионного тока при изменении значений мембранного электрического потенциала, а N-метил-D-аспартатний рецептор, которому также присущая высокая относительная проницаемость для ионов Са2+ (PCa/PCs 10.1), обладает обратной картиной изменения ионных токов в ответ на смену электрического потенциала и наличие ионов магния: при повышении электрического потенциала до гиперполяризущих величин и повышении концентрации ионов Mg2+ ионный ток через данный рецептор блокируется.

Другое важное свойство αBGT-чувствительных нейрональных никотиновых рецепторов - это их реакция на стимуляцию. Экспозиция высоких концентраций ацетилхолина приводит к очень быстрой десенсетизации ответа отдельного канала и быстрого падения электрического ответа всей клетки. Повторная экспозиция коротких импульсов ацетилхолина также приводит к уменьшению максимальной амплитуды рецепторного ответа. При этом энергетический подкорм клетки высокоэнергоёмкими молекулами (АТФ, фосфокреатин, креатин-фосфокиназа) или промежуточными продуктами их метаболизма способно предотвратить такое уменьшение. Почти все аспекты функционирования αBGT-чувствительных никотиновых рецепторов, включая эффективность агонистов, кооперативные эффекты, а также фракционирование по активности и десенсетизация, регулируются внешнеклеточной концентрацией Са2+. Такая регуляция может быть особенно важной в случаях, когда рецепторы расположены на дендритах.

В дополнение к селективной активации рецепторов ацетилхолинподобными агонистами, все подтипы никотиновых рецепторов активируются производными физостигмина; тем не менее, такая активация присущая только низкочастотным токам единичных рецепторов, которые не могут быть приглушены антагонистами ацетилхолина.