Тяжёлый комбинированный иммунодефицит , (англ. SCID , также алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа компонентов адаптивной иммунной системы B- и T-лимфоцитов. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит- это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита , который также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер . Тяжёлый комбинированный иммунодефицит является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.
Симптомами тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых рецидивирующих инфекций.
Распространённость
Наиболее часто цитируемый показатель распространённости тяжёлого комбинированного иммунодефицита составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .
Недавно проведённые исследования показали, что в популяции навахо 1 ребёнок из каждых 2500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .
Типы
| Тип | Описание |
|---|---|
| X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит | Наиболее распространённый тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами .
Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. Наследуется как рецессивный признак. |
| Дефицит аденозиндеаминазы | Второй по распространённости тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы, который необходим для расщепления пуринов . Недостаток аденозиндеаминазы провоцирует накопление dATP. Этот метаболит ингибирует активность фермента рибонуклеотидредуктазы, участвующего в превращении рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза dNTP. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется. |
| Синдром Оменна | Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2.
Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД . |
| Синдром голых лимфоцитов | MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования. |
| Дефицит JAK3 | JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает тяжёлый комбинированный иммунодефицит . |
| Дефицит DCLRE1C/Artemis | Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела. |
Диагностика
В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики тяжёлого комбинированного иммунодефицита новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления этой патологии , . В Мичигане скрининг на тяжёлый комбинированный иммунодефицит начали в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование этого заболевания в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, наследственное заболевание не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении тяжёлого комбинированного иммунодефицита обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с с таким иммунодефицитом выглядят здоровыми.
Лечение
Наиболее распространённым методом лечения тяжёлого комбинированного иммунодефицита является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название «гаплоидентичной» и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер , один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна - Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые три месяца жизни ребёнка, имеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые лимфоциты, а затем использовали вирус, чтобы вставить в геном гены аденозиндезаминазы дикого типа . Затем эти клетки вводили обратно в организм и они начинали синтезировать нормальный фермент. Дефицит аденозиндезаминазы компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями .
Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз (данные в источнике противоречат указанной информации о лейкозе, все пациенты живы ). В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .
Есть также некоторые нелечебные методы терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .
Примечания
- Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
Фенотип: Приобретённый иммунитет отсутствует; рудиментарный тимус; мало тимоцитов и телец Хасселла.
Клинические проявления: Кожные инфекции, сепсис, пневмония и диарея, начинающиеся в возрасте 3 мес; задержка роста; тяжёлые оппортунистические инфекции (например, Pneumocystis, Candida); гипоплазия лимфоидной ткани; хондродисплазия; вероятен летальный исход в возрасте 2 лет (без лечения).
болезнь иммунодефицитный человек
Частичные комбинированные иммунодефициты
Синдром Вискотта-Олдрича
Фенотип: Ускоренный синтез и катаболизм всех Ig; врождённый дефект тромбоцитов.
Клинические проявления: Экзема; тромбоцитопения; рецидивирующие инфекции; пневмоцистная и герпетическая инфекции в подростковом периоде; злокачественные опухоли в 10-12% случаев.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Лиу-Бар).
Фенотип: Гипоплазия тимуса; мало телец Хасселла; врождённые дефекты Т- и В-лимфоцитов.
Клинические проявления: Прогрессирующая мозжечковая атаксия; телеангиэктазии; рецидивирующие инфекции; часты злокачественные новообразования.
Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов.
Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.
Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.
Дефекты системы комплемента
Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно - доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.
Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:
регуляции и индукции иммунного ответа;
стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;
иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;
иммунного цитолиза;
опсонизации бактерий;
реакции конглютинации;
активизации кининовой свертывающей системы;
Диагностика первичных иммунодефицитов
Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.
С этой целью проводят следующие исследования:
- 1. Полный анализ крови с подсчетом общего количества лимфоцитов. Если их меньше чем 2000 в 1 мл, то можно предполагать наличие иммунодефицита. Важно также установить общее количество отдельно В- и Т-лимфоцитов и качественный состав последних. Подсчет тромбоцитов позволяет выявить тромбоцитопению, часто наблюдаемую при этих заболеваниях.
- 2. Определение общего уровня иммуноглобулинов и их количественного и качественного соотношения в сыворотке крови. Содержание в 100 мл крови иммуноглобулинов менее чем 400 мг % или IgG менее 200 мг % дает основание подозревать иммунодефицит.
- 3. Рентгенологическое исследование носоглотки и шеи в боковой проекции. Отсутствие тени тимуса и лимфоидной ткани указывает на клеточный иммунодефицит.
- 4. Проба на повышенную чувствительность замедленного типа. Ее отсутствие - свидетельство дефекта количества или функций Т-лимфоцитов.
- 5. Определение митогенного эффекта фитогемагглютинина на лимфоциты или определение эффекта бласттрансформации. Их отсутствие или слабое проявление также указывает на дефицит Т-клеток.
- 6. Определение фагоцитарной активности и активности системы комплемента в опытах с живыми бактериями. У больных, страдающих первичным иммунодефицитом, функции этих систем часто подавлены, поэтому они подвержены различным инфекционным процессам.
- 7. Использование других, более специализированных тестов, применяемых для изучения иммунного статуса.
Лечение первичного иммунодефицита
В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.
Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.
Возможно проведение иммунокоррекции:
с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);
восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;
Вторичные (приобретенные). Они являются следствием нарушения иммунорегуляции, что связывают с травмами, перенесенными инфекциями, лечебными воздействиями и прочими причинами.
Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.
Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции...), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).
То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммнодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.
Вторичные иммунодефициты, связанные с ВИЧ.
СПИД - известно, что его возбудитель ВИЧ способен избирательно поражать и выводить из строя всего одну из перечня субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперы. Но даже при таком избирательном дефекте отмечаются изменения, как в гуморальных защитных механизмах организма, так и в клеточных, поскольку Т-хелперы относятся к иммунорегуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов. Как правило, пациенты умирают от тяжёлых инфекций, вызванных различными патогенными и оппортунистическими микроорганизмами.
Вторичные иммунодефициты, связанные с антибиотикотерапией.
Необходимо помнить, что иммунные нарушения могут возникнуть после проведения любой, даже рациональной антибиотикотерапии. Для данной группы больных характерна высокая степень риска развития инфекций, вызванных как патогенными или условно-патогенными, так и оппортунистическими микроорганизмами, обитающими в окружающей среде либо входящими в состав резидентной микрофлоры.
Вторичные иммунодефициты, связанные с ожогами и опухалями.
Ожоги кожных покровов приводят к свободному проникновению микроорганизмов в организм, а также нарушают водный и электролитный баланс. Ожоги II и III степеней значительно снижают выраженность клеточных реакций. При ожогах, охватывающих более 20% поверхности тела, часто развивается снижение способности фагоцитов к хемотаксису. Для пациентов с тяжёлыми ожогами и сепсисом характерно увеличение числа Т-супрессоров в периферической крови. Нарушения функций селезёнки или спленэктомия приводят к снижению синтеза IgM.
Значительная часть IgM образуется в лимфоидной ткани селезёнки; основная функция AT данного класса - опсонизация микроорганизмов, имеющих капсулу. У пациентов повышен риск развития пневмонии, бактериемии и менингита. Нарушения кроветворения сопровождаются быстрым снижением количества циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов, имеющих короткий период жизни. Лейкопения может прогрессировать вплоть до полного отсутствия сегментоядерных нейтрофилов в крови (агра-нулоцитоз). Пациенты подвержены множеству инфекций - наиболее типичны пневмонии, бактериемии и инфекции мочевыводящих путей. Злокачественные новообразования любого типа сопровождаются нарушениями иммунного статуса пациента. Угнетение клеточных иммунных реакций наблюдают у пациентов с солидными эпителиальными опухолями и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Данный принцип систематизации иммунодефицитных состояний базируется на анализе непосредственных причин их появления. Детерминированные генетически иммунодефицитные состояния выявляют преимущественно у детей в первые месяцы их жизни, причем такие дети не доживают, чаще всего до одного года, если только не проводится активное лечение, в частности замещение обнаруженных дефектов.
Диагностика вторичных иммунодефицитов.
Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.
В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.
Лечение вторичного иммунодефицита
В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:
борьба с инфекцией;
вакцинирование (при наличие показаний);
заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;
использование иммуномодуляторов.
Профилактика иммунодефицитов
В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.
Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).
Все новорожденные дети изначально имеют защиту от инфекций и вирусов благодаря иммунитету, полученному от матери. Дальнейшее развитие и совершенствование защитной системы происходит в первые месяцы жизни. В случае если иммунитет не справляется, говорят об иммунодефиците. Подобным нарушением сопровождается синдром Стимбергера.
Болезнь Стимбергера – что это?
Синдром Стимбергера – это сложный симптомокомплекс, основным признаком которого является выраженный иммунодефицит. Связано это с уменьшением общего количества Т- и В-лимфоцитов. Эти специализированные лейкоциты образуются в костном мозге и защищают организм от различных инфекций. Резкое снижение их концентрации, алимфоцитоз, отрицательно отражается на работе иммунной системы, в результате чего развиваются заболевания. Характерный признак – частые инфекции, развивающиеся уже с первых дней жизни. Синонимичным названному является синдром Гланцмана-Риникера.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит – причины, этиология
Болезнь Стимбергера представляет собой тяжелый иммунодефицит комбинированного типа. Причиной его развития специалисты нередко называют мутации в генах. При этом возможно нарушение строения как одновременно нескольких генных единиц, так и одной. Такие патологии передаются по наследству. В большинстве случаев наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Специалисты не исключают возможности развития синдрома и после рождения, в старшем возрасте. Среди факторов, способствующих развитию нарушения, выделяют:
- неправильное питание;
- недостаточное поступление в организм витаминов и минералов;
- очаги хронической инфекции.
ТКИД – симптомы
Болезнь Стинбергера проявляется в раннем возрасте. Первые подозрения на патологию могут возникнуть уже на 6-м месяце жизни малыша. У пациентов с ТКИД часто развиваются , персистирующие вирусные инфекции, пневмонии, нарушение пищеварения, сопровождающееся диареей. При аппаратном обследовании пациентов диагностируют малые размеры тимуса, лимфоидная ткань имеет малый объем или полностью отсутствует. Синдром Стимбергера требует своевременной диагностики и лечения. В противном случае существует риск гибели ребенка в младенческом возрасте.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит – диагностика
Разобравшись, что такое синдром Стимбергера и как проявляется, назовем основные методы диагностики. Заболевание нередко именуют вторым названием – «синдром мальчика в пузыре». Обусловлено это тем, что ребенок постоянно вынужден находиться в изоляции, в специальных условиях. Частые контакты с людьми повышают риск инфицирования.
Чтобы вовремя предотвратить прогрессирование синдрома Стимбергера, нормализовать работу иммунной системы, необходима правильная диагностика. Заподозрить диагноз тяжелый комбинированный иммунодефицит мамы могут по частому развитию в организме:
- бактериальных вирусных и грибковых инфекций;
- отита;
- кандидоза.
При наличии названных признаков назначают комплексное обследование пациента, которое включает исследование образца крови. Врачи определяют концентрацию В- и Т-лимфоцитов. Непосредственно снижение их уровня указывает на иммунодефицит. С целью установления причины тяжёлой иммунной недостаточности может назначаться молекулярно-генетическое исследование.
ТКИД – лечение
Тяжелый комбинированный иммунодефицит трудно поддается терапии. При выявлении патологии терапевтические мероприятия направлены на нормализацию работы иммунной системы. Для исключения инфицирования все пациенты изолируются в отдельные боксы. Лечение зачастую включает использование антибактериальных препаратов, противогрибковых средств.
Однако медикаментами зачастую не удается нормализовать иммунную систему пациента. Поддерживающая терапия с применением внутривенного введения иммуноглобулина (ВВИГ) является временным решением. Для полного избавления от недуга требуется проведение трансплантации стволовых клеток костного мозга.
ТКИД – лечение без операции
ТКИД – болезнь, требующая комплексного подхода. Лекарства, используемые при заболевании, направлены на стимуляцию работы иммунной системы, защиту организма от инфекций. Эффективность этих методов обусловлена выраженностью нарушения и временем его обнаружения. Как показывают наблюдения специалистов, данные мероприятия являются временной мерой. Чтобы полностью вылечить заболевание, требуется .
Тяжелый комбинированный иммунодефицит – операция
Около 90 % пациентов с патологией нуждаются в проведении трансплантации клеток костного мозга. Операция ТГСК (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) требует длительной подготовки. Для ее осуществления требуется произвести подбор донора по лейкоцитарной культуре. Для трансплантации используется материал от родственников. Проведение операции сопровождается высоким риском развития осложнений в будущем. Однако, по наблюдениям специалистов, осуществление хирургического вмешательства в период до 3 месяцев жизни в 96 % случаев дает положительный эффект.
ТКИД – прогноз
При отсутствии терапии дети с врожденной формой ТКИД погибают в течение 1–2 лет жизни. Однако операция по трансплантации костного мозга помогает малышам справиться с недугом. Взрослые люди с ТКИД вынуждены на протяжении всей жизни следить за своим здоровьем, избегать инфекций. Прогноз для таких пациентов напрямую зависит от степени выраженности патологического состояния, времени его обнаружения, грамотности проводимых терапевтических мероприятий. Пациенты с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом погибают раньше, чем их здоровые сверстники, в целом на 10–15 лет.
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) , (также известен как алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором повреждаются оба типа "оружия" (B-лимфоциты и T-лимфоциты) адаптивной иммунной системы в результате дефекта одного из нескольких возможных генов. ТКИД - это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита . ТКИД также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. ТКИД является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.
Симптомами ТКИД могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети с ТКИД обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.
Распространённость
Наиболее часто цитируемый показатель распространённости ТКИД составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .
Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .
Типы
| Тип | Описание |
|---|---|
| X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (X-ТКИД) | Наиболее распространённый тип ТКИД, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами .
Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2, известен как X-сцепленный ТКИД. Наследуется по рецессивному типу. |
| Дефицит аденозиндеаминазы | Второй по распространённости тип ТКИД после X-ТКИД. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы (АДА), который необходим для расщепления пуринов . Недостаток АДА провоцирует накопление дАТФ. Этот метаболит ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в преобразовании рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза дНТФ. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется. |
| Синдром Оменна | Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2.
Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД . |
| Синдром голых лимфоцитов | MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования. |
| Дефицит JAK3 | JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает ТКИД . |
| Дефицит DCLRE1C/Artemis | Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела. |
Обнаружение
В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики ТКИД у новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления ТКИД , . В Мичигане скрининг на ТКИД начался в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование на ТКИД в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы ТКИД могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, ТКИд не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении ТКИД обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с ТКИД выглядят здоровыми.
Лечение
Наиболее распространённым методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название "гаплоидентичной" и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна-Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые 3 месяца жизни ребёнка, умеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые белые кровяные клетки, а затем использовали вирус, чтобы вставить в них здоровые аденозиндезаминазы (АДА). Затем эти клетки вводились обратно и начинали производить нормальный фермент. Дефицит АДА компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями . Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз . В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .
Есть также некоторые нелечебные методы борьбы с ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .
Примечания
- Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
- NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
- Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study". Pediatr Allergy Immunol 19 (4): 298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
- a b "News From Indian Country - A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope". Retrieved 2008-03-01
- a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans". J. Immunol. 168 (12): 6323–9. PMID 12055248
- Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes". Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
- Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O"Shea JJ (2005). "Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs". Immunol. Rev. 203: 127–42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
- "Wisconsin First State in Nation to Screen All Newborns for Severe Combined Immune Deficiency (SCID) or "Bubble Boy Disease""
- "NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE"
- "MDCH Adds Severe Combined Immunodeficiency (SCID) to Newborn Screening"
- "Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Retrieved 2008-03-01
- a b Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantation immunology: solid organ and bone marrow". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35
- Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
- Buckley RH (2004). "Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution". Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625-655
Причины, диагностика, лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита - заболевания, которое при отсутствии лечения приводит к смерти на первом году жизни.
Новорожденный ребенок защищен от инфекций благодаря иммунитету, который он получает от матери. В первые месяцы жизни иммунная система ребенка развивается и приобретает способность бороться с инфекциями. Однако иммунная система некоторых детей не способна самостоятельно защитить организм от инфекций: у таких детей развивается иммунодефицит.
Симптомы иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы вовлекается в патологический процесс, и варьируются от слабо выраженных до угрожающих жизни. Тяжелый комбинированный иммунодефицит является одним из угрожающих жизни иммунодефицитов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это редкое заболевание, для которого существуют методы лечения, если оно выявлено своевременно. При отсутствии лечения ребенок погибает на первом году жизни.
Что такое тяжелый комбинированный иммунодефицит?
Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это целая группа наследственных заболеваний, характеризующихся серьезными нарушениями работы иммунной системы. Эти нарушения заключаются в уменьшении количества или изменении функции T- и B-лимфоцитов - специализированных лейкоцитов, которые образуются в костном мозге и защищают организм от инфекций. Из-за нарушения работы иммунной системы организм не может бороться с вирусами, бактериями и грибами.
Термин «комбинированный» означает, что в патологический процесс вовлекаются оба вида лимфоцитов, тогда как при других заболеваниях иммунной системы поражается только один вид клеток. Существует несколько форм комбинированного иммунодефицита. Самая распространенная форма заболевания связана с мутацией гена X-хромосомы и встречается только у мужчин, так как они наследуют одну X-хромосому. Поскольку женщины наследуют две X-хромосомы (одну патологическую и одну нормальную), они являются только носителями заболевания, иммунные нарушения у них при этом отсутствуют.
Причиной другой формы заболевания является дефицит фермента аденозиндеаминазы. Остальные формы заболевания связаны с различными генетическими мутациями.
Диагностика
Основным симптомом тяжелого комбинированного иммунодефицита является повышенная восприимчивость к инфекциям и задержка физического развития (как следствие перенесенных инфекций).
У ребенка с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются рецидивирующие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, имеющие тяжелое течение и плохо поддающиеся лечению. К таким инфекциям относятся инфекции уха (острый средний отит), синуситы, кандидоз (грибковая инфекция) полости рта, инфекции кожи, менингит и пневмония. Кроме того, у детей наблюдается хроническая диарея. При наличии перечисленных симптомов врач должен заподозрить тяжелый комбинированный иммунодефицит и провести соответствующее обследование.
Будущим родителям, имеющим наследственную предрасположенность к иммунодефициту, рекомендуется пройти генетическое консультирование. Ребенку, родившемуся от таких родителей, следует как можно раньше сделать анализ крови, поскольку ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и улучшить прогноз заболевания. При наличии данных о генетической мутации у родителей или их ближайших родственников заболевание можно диагностировать еще во время беременности. Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление.
При отсутствии данных о наследственной предрасположенности заболевание удается диагностировать только в возрасте 6 месяцев или позже.
Лечение
После того как у ребенка диагностируют тяжелый комбинированный иммунодефицит, его направляют к детскому иммунологу или детскому инфекционисту.
Важную роль в лечении заболевания играет профилактика инфекций, поэтому врач назначает ребенку антибиотики и советует родителям не находиться с ребенком в местах скопления людей и изолировать его от больных людей.
Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ни в коем случае нельзя вводить живые вирусные вакцины (против ветряной оспы, а также кори, паротита и краснухи). Попадание даже ослабленного вакцинного вируса в организм ребенка представляет опасность для его здоровья.
Кроме того, детям внутривенно вводят иммуноглобулины, которые помогают организму бороться с инфекциями.
Наиболее эффективным методом лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита является пересадка стволовых клеток. Стволовые клетки - это клетки костного мозга, из которых образуются все виды клеток крови. Их вводят в организм ребенка с целью формирования новых клеток иммунной системы.
Наилучших результатов удается достичь, если для пересадки использовать костный мозг брата или сестры больного ребенка. Если у ребенка нет братьев и сестер, используется костный мозг родителей. Для некоторых детей не удается найти подходящего донора среди ближайших родственников - в этом случае используются стволовые клетки человека, не состоящего с ребенком в родственных связях. Вероятность благоприятного исхода увеличивается, если пересадка стволовых клеток выполняется в течение первых месяцев жизни ребенка.
Некоторым пациентам перед пересадкой стволовых клеток проводится химиотерапия. Химиопрепараты разрушают клетки костного мозга, освобождая место для донорских клеток и предотвращая реакцию на их введение. Химиотерапия не проводится пациентам, у которых мало иммунных клеток. Решение о необходимости проведения перед пересадкой стволовых клеток химиотерапии принимается с учетом нескольких факторов: тяжести иммунодефицита, формы заболевания, донора, у которого будут взяты стволовые клетки, и места проведения пересадки.
Если причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита является отсутствие фермента, пациенту каждую неделю вводят соответствующий фермент. Данный метод не позволяет вылечить заболевание, поэтому пациенты должны получать фермент пожизненно.
В настоящее время изучается еще один метод лечения - генная терапия. Суть метода заключается в получении клеток больного ребенка, внедрении в них новых генов и введении в организм ребенка. После того как эти клетки попадут в костный мозг, они дадут начало новым иммунным клеткам.
Уход за ребенком
После пересадки костного мозга детям назначают антибиотики или иммуноглобулины.
До тех пор пока иммунная система не начнет работать в полную силу, ребенок должен носить маску, что позволит снизить риск развития инфекций. Кроме того, маска является сигналом, указывающим на то, что ребенку требуется защита.
Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом приходится пройти через большое количество болезненных процедур и госпитализаций. Это может стать испытанием для всей семьи. К счастью, существуют группы взаимопомощи, социальные работники и друзья, которые всегда готовы помочь и не дадут родителям ребенка остаться наедине с бедой.
В каком случае следует обратиться к врачу
Родителям следует проконсультироваться с врачом в том случае, если их ребенок болеет чаще, чем другие дети. Если у ребенка тяжелая инфекция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление и восстановление работы иммунной системы. Если у ребенка диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит, следует обратиться к врачу при появлении любой инфекции.