Зачастую термин "дженерик" неверно заменяется термином "эквивалентное лекарственное вещество". Собственно, подобный термин является бессмыссленным, так как не существует понятия "эквивалентность лекарственных веществ". Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. В странах Евросоюза и в США используют дефиниции фармацевтической эквивалентности лекарственных веществ.

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Одинаковость ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарственных средств, для оценки их биологической эквивалентности необходимо сопоставлять особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: "Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность".

Свои формулировки биоэквивалентности приняты в Европе и в США.

Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

Биоэквивалентные лекарственные препараты -- это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Таким образом, оценка эквивалентности лекарственных препаратов сводится не только к оценке идентичности молекул -- действующих начал лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарствам при подтверждении их эквивалентности, затрагивают такие аспекты, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP), за инструкциями к лекарствам, за этикетированием и т.д.

Эквивалентность лекарств оценивается также по физико-химическим свойствам действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.), свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, упаковке (стекло, пластмасса, бумага и т.п.).

1. Биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если он не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, он более всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке.

2. При невозможности использования оригинального лекарственного препарата стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке страны, если подтверждены его качество, безопасность и эффективность.

3. При отсутствии препарата-лидера регистрируемый дженерик производят в соответствии с местными, государственными или региональными стандартами, в том числе Международной фармакопеей и Руководством ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями (WorldHealth Organization, 1996, WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154).

Закономерно возникает вопрос, достаточно ли описанных видов эквивалентности для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны.

Согласно европейскому и американскому определениям, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку фармакодинамического (лечебного) эффекта.

Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, неоднозначностей в трактовке результатов, отсутствие четких определений терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности выбора тех или иных препаратов генерического ряда.

В опубликованном в 1998 году FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат).

В настоящий момент при выборе дженерического препарата можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.

Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения генериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится обязательным при выводе на рынок новых дженерических препаратов.

Выше было отмечено, что на терапевтическую эффективность (биодоступность) и безопасность лекарственного средства может оказывать оказывает существенное влияние целый ряд экзогенных (фармацевтических) факторов. По современным биофармацевтическим представлениям лекарственный препарат воздействует на патологический процесс в организме всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом. Это значит, что лекарственные препараты, содержащие одно и то же фармакологическое вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, но от разных производителей могут быть неэквивалентны (от лат. aequivalens - равноценный, равнозначный). Действительно, как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению. Для понимания серьезности проблемы рекомендую обратиться к докладу C.N. Nightingale на 5-й конференции по макролидным антибиотикам по исследованию эквивалентности оригинального препарата кларитромицина с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки (Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

Необходимо отметить, что проблема эквивалентности лекарственных препаратов тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов – так называемых "дженерических форм" или "дженериков"). Анализ фармацевтического рынка многих стран показывает, что значительную часть оборота лекарственных препаратов составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги. Например, в США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 %. Дженерик (воспроизведенный препарат) это копия оригинального лекарственного средства, которую фармацевтические компании имеют право производить и выпускать на рынок после окончания срока патентой защиты оригинального лекарственного средства.

Для того чтобы понять суть этой серьезно проблемы необходимо определиться с такими понятиями как «оригинальное лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство» (дженерик) с приведением официальных формулировок.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): «Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет ». Воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства». Генерический лекарственный препарат рассматривается как лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности». По определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.


В тоже время ВОЗ в качестве основного понятия рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) – лекарственный препарат выпускаемый несколькими компаниями.

В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. эти понятия раскрыты полно и с учетом международных рекомендаций:

«Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов».

«Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».

Очевидно, что массовое производство дженериков имеет в первую очередь исключительно экономическую подоплеку:

☻ Не нужно создавать и поддерживать передовую научную инфраструктуру и вкладывать огромные средства в поиск оригинальных «хитов», их дорогостоящее (по требованиям GLP) доклиническое изучение;

☻ Не нужно покупать лицензию на производство у компании создателя – срок действия патента истек;

☻ Не требуется проведения широкомасштабных и весьма дорогостоящих клинических исследований (по требованиям GCP) для регистрации дженерика. Ведь дженерик это препарат, который регистрируется на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов) - требуется лишь подтверждение его эквивалентности оригинальному средству.

Воспроизведенный препарат должен удовлетворять ряду требований:

Иметь аналогичную биодоступность;

Выпускаться в той же лекарственной форме;

Сохранять качество, эффективность и безопасность;

Не иметь патентной защиты;

Иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;

Соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);

Иметь те же показания к применению и меры предосторожности.

Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентность дженериков» как термин не имеет смысла. ВОЗ рекомендует применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов. Взаимозаменяемое генерическое лекарственное средство – это терапевтически эквивалентное генерическое лекарственное средство, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике.

Необходимо учитывать следующие особенности дженерических препаратов:

Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат;

Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.);

Различия наблюдаются и в технологическом процессе производства дженериков.

По международным стандартам, соответствие дженерика и оригинального препарата (бренда) основывается на трех важнейших компонентах: фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. В странах Евросоюза лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов.

В США по требованиям FDA фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты должны содержать одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенного препаратов. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку биоэквивалентности: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». В странах Евросоюза принято считать два лекарственных препарата биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы. В США биоэквивалентные лекарственные препараты - это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях. В Российской Федерации два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

Терапевтическая эквивалентность - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии. Согласно европейским и американским стандартам, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку лечебного эффекта. По правилам Евросоюза лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью , как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. В США терапевтически эквивалентными, лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.

Исходя из приведенных формулировок видно, что в развитых странах давно пришли к пониманию того факта, что фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности недостаточно для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны и что биоэквивалентность – это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата.

В Российской Федерации ситуация с воспроизведенными лекарственными средствами несколько иная:

В России самая высокая доля дженериков на фармацевтическом рынке - по различным данным до 95 % рынка лекарственных средств!!!;

Многие дженерики появились в России раньше своих оригиналов!!!;

Данные о терапевтической эквивалентности дженериков и бренда обычно отсутствуют!!!;

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в Российской Федерации по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только дженерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Например, из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ!!!;

У нас самые дорогие дженерики в мире.

Очевидно, это в первую очередь связано с существующей нормативно-правовой базой в отношении воспроизведенных лекарственных средств.

По стандартам Российской Федерации оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Считается, что исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. При этом, исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.

В связи с этим, в отношении воспроизведенных лекарственных средств согласно Статьи 26 Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" применяется так называемая ускоренная процедура регистрации лекарственных средств:

Статья 26. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств

1. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры представляются информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения.

Процедура и все этапы проведения исследований биоэквивалентности подробно регламентированы Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.

В качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие целому ряду критериев, включая отсутствие хронических заболеваний, аллергологического анамнеза, лекарственной непереносимости, предварительного приема лекарств и т.д. Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие. Добровольцу предоставляется вся необходимая информация об исследуемом лекарственном средстве и процедуре исследования. Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, а также лабораторные тесты (клинический анализ крови (клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит). Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Биоэквивалентность препарата сравнения и воспроизведенного лекарственного оценивается по степени и скорости всасывания лекарства, времени достижения максимальной концентрации в крови и её значение, скорости выведения препарата (AUC– площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время»;Сmах– максимальная концентрация действующего вещества; tmax – время достижения максимальной концентрации действующего вещества;T1/2– период полувыведения лекарственного средства и др.).

Таковы подходы к оценке и интерпретации биоэквивалентности лекарственных средств, действующие на территории Российской Федерации.

Хочу обратить Ваше внимание на следующие особенности решения проблемы дженериков в развитых странах:

1. Наличие развитой и эффективно функционирующей системы контроля качества лекарств, в основе которой лежит неукоснительное соблюдение принципов доказательной медицины и стандартов GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от этапа разработки до получения его потребителем;

2. Биоэквивалентность не считается гарантией терапевтической эквивалентности дженерика и бренда. Дженерики проходят клинические испытания по правилам GCP.

3. В США дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности не более 3-4% присваивается код «А». Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.

4. В США дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность присваивается код «В» . Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».

5. В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.

6. Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book»(FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

По мнению ряда российских экспертов:

Все дженерики должны проходить исследования терапевтической эквивалентности.

- Применение дженерика возможно, еслипрепарат зарегистрирован в стране с развитой системой контроля качества лекарств и компания-производитель доказала терапевтическую эквивалентность в пострегистрационных клинических исследованиях;

Необходимо наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика

Необходимо создание доступной для врачебного сообщества базы данных о фармакокинетической и терапевтической эквивалентности дженериков аналога «Оранжевой книги».

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ»

Фармакокинетические испытания явля­ются достаточно дорогостоящими и продол­жительными. Поэтому в последние годы ак­тивно обсуждается вопрос о применимости для установления биоэквивалентности гене­риков хорошо известного из фармакопейно­го анализа теста «растворение» .

Конечно, существует проблема корреля­ции между результатами экспериментов, проводимых in vitro и in vivo , поскольку та­кую корреляцию выявить удается не всегда. Более того, несмотря на явные различия в скорости высвобождения in vitro , значимые различия в биодоступности могут не выяв­ляться, и наоборот - одинаковые показате­ли теста «растворение» не всегда обусловли­вают биоэквивалентность генериков. Тем не менее, известно, что в случае терапевтиче­ской неэквивалентности лекарственных препаратов часто имеет место различие в скорости высвобождения действующего ве­щества из лекарственной формы , что и дает основание применять тест «растворе­ние» в качестве альтернативы фармакокине-тическим испытаниям.

Для твердых пероральных лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, гранулы) тест «растворение» является одним из важ­нейших критериев качества. Фактически его использование при анализе лекарственного



АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

препарата и есть попытка ввести в НД ис­пытание, которое наряду с оценкой фарма­цевтической эквивалентности позволяло бы проводить хотя бы приблизительную оценку биоэквивалентности.

Известно, что на высвобождение лекар­ственного вещества из препарата влияют две группы факторов .

1. Физико-химические свойства субстан­
ции.


  1. Растворимость субстанции.

  2. Размер частиц субстанции.

  3. Кристаллическое состояние субстанции.
2. Факторы, зависящие от лекарственной
формы.

  1. Технология изготовления.

  2. Вспомогательные вещества.
В руководствах Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) 6 для промышленности по тесту «рас­творение» и в документах ВОЗ ис­пользуется биофармацевтическая классифи­кация лекарственных средств, предложен­ная в 1995 г. В основу этой классификации положены два важных свойства лекарствен­ного вещества: растворимость и всасывание в желудочно-кишечном тракте. Принято, что вещество «хорошо растворимо», если при температуре 37 ± 1 °С при значениях рН 1,2-6,8 в 250 мл буфера растворяется мак­симальная (из доступных на рынке) доза действующего вещества . Считается так­же, что вещество «хорошо всасывается», ес­ли из желудочно-кишечного тракта всасыва­ется не менее 85 % дозы, что оценивается по массовому балансу либо путем сравнения с внутривенным введением .

В соответствии с данными критериями выделяют 4 группы веществ:


  1. Хорошо растворяются и хорошо всасы­ваются.

  2. Плохо растворяются и хорошо всасы­ваются.

  3. Хорошо растворяются и плохо всасы­ваются.

  4. Плохо растворяются и плохо всасыва­ются.
Для лекарственных веществ 4-й группы предпочтительно использовать парентераль­ные способы введения .

Лекарственные средства 2-й группы явля­ются классическими объектами для исследо­вания по тесту «растворение», поскольку именно для них наибольшее значение имеет технология производства: размер частиц суб­станции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы.

6 www . fda . gov .

В то же время возникает вопрос о необ­ходимости использования теста «растворе­ние» для веществ 1-й и 3-й групп. Свойства лекарственной формы, размер частиц и кри­сталлическое состояние субстанции в данном случае не столь значительно влияют на вы­свобождение действующего вещества. При­чем в 1-й группе вообще отсутствуют «узкие места». Тем не менее, FDA в этом случае указывает на то, что испытание проводить стоит, и если действующее вещество высво­бождается за 15 мин не менее чем на 85 %, то можно говорить о том, что растворение не влияет на биодоступность, поскольку оп­ределяющим фактором в данном случае бу­дет скорость опорожнения желудка .

По поводу корреляции испытаний in vivo и in vitro FDA указывает на то, что такую корреляцию с большей вероятность можно обнаружить для 2-й группы и с меньшей - для 1-й и 3-й .

Далее возникает следующий вопрос: а яв­ляются ли испытания по тесту «растворе­ние», проводимые в рамках НД , достаточ­ными, чтобы по их результатам можно было сделать вывод о биоэквивалентности? Оцен­ка препаратов по тесту «растворение» в фар­макопейном анализе проводится по одной временной точке. Обычно это 45 мин, если другое специально не оговорено в НД на конкретный лекарственный препарат . Рядом авторов было показано, что для сравнения генериков анализ по одной точке является недостаточным. Такой анализ дает приблизительное представление только о степени высвобождения действующего ве­щества. Более того, каждый производитель в соответствии с общими фармакопейными требованиями волен самостоятельно вы­бирать среду растворения и скорость враще­ния мешалки или корзинки. И если ему не удается произвести качественный генерик (биоэквивалентный оригинальному препа­рату), то он может просто увеличить ско­рость перемешивания, чтобы достичь пре­словутых 70 % растворения за 45 мин.

Поэтому при использовании теста «рас­творение» для оценки биоэквивалентности следует получать несколько временных то­чек, на основании которых строится кривая высвобождения, и проводить исследование испытуемого препарата и препарата сравне­ния в одинаковых условиях. В рекомендаци­ях ВОЗ указывается, что в некоторых случаях сравнение профилей растворения испытуемого и оригинального препаратов может служить основанием для заключения об их биоэквивалентности.

Другой вопрос: когда для установления биоэквивалентности можно ограничиться



ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 1, 2007

тестом «растворение»? ВОЗ рекоменду­ет ориентироваться, во-первых, на скорость растворения: можно не проводить фармако-кинетические исследования, если лекарст­венное средство очень быстро (не менее 85 % за 15 мин) или быстро (не менее 85 % за 30 мин) высвобождается из лекарствен­ной формы. Во-вторых, при этом также должно быть доказано подобие профилей высвобождения испытуемого и оригиналь­ного препаратов (кроме случая «не менее 85 % за 15 мин» - см. далее).

При фармакокинетических исследованиях кривая должна содержать не менее 2 точек для фазы возрастания концентрации и не ме­нее 5 для фазы ее снижения . На кривой растворения концентрация только возрас­тает, поэтому количество точек должно вы­бираться в зависимости от того, какой пре­парат анализируется и какое лекарственное вещество он содержит. Для лекарственных средств 1-й и 3-й групп FDA рекомендует проводить отбор проб через каждые 5-10 мин . Это означает, что при анали­зе лекарственных препаратов с немодифи-цированным высвобождением в течение 60-70 мин на кривой растворения должно находиться не менее 6 точек. Для сравнения двух профилей растворения необходим ана­лиз 12 единиц испытуемого и 12 единиц оригинального препаратов .

Для сравнения профилей высвобождения FDA рекомендует использовать, в частно­сти, модельно-независимый метод путем расчета двух параметров: фактора различия (/,) и фактора подобия (f 2 ) .

Фактор различия показывает разницу ме­жду кривыми в процентах и рассчитывается по следующей формуле:

I IV Ц

х 100,


A = L

Z*r

где: п - количество временных точек, R t - высвобождение из препарата сравнения в точке t , %;

T t - высвобождение из испытуемого препа­рата в точке t , %.

Фактор подобия оценивает, соответст­венно, подобие двух кривых в процентах и рассчитывается по формуле:



/, = 50 х l g

t = 1

Считается, что различие между кривыми отсутствует, если:


  • фактор различия принимает значения от 0 до 15;

  • фактор подобия принимает значения от 50 до 100.
При этом должны выполняться следую­щие условия :

  • количество принимаемых в расчет вре­менных точек должно быть не менее 3;

  • условия испытания для обоих препаратов должны быть одинаковыми и отбор проб должен осуществляться через одинаковые промежутки времени;

  • после достижения высвобождения уровня 85 % из обоих препаратов в расчет допас­ны приниматься все точки до этого уров­ня и одна следующая точка;

  • коэффициент вариации для первой вре­менной точки должен быть не более 20 % и для последующих не более 10 %.
ВОЗ рекомендует для сравнения профи­лей высвобождения использовать только фактор подобия . Этот же параметр рас­сматривается и в Методических указаниях . В документах также указывается, что если 85 % и более лекарственного сред­ства переходит в раствор в течение 15 мин, то кинетика растворения считается эквива­лентной без математической оценки.

    Введение

    1. Биофармация как новое направление фармации. Предпосылки возникновения.

      Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

    Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

    Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

    1. Простая химическая модификация лекарственных веществ;

      Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;

      Вспомогательные вещества;

      Лекарственная форма;

      Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация – научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов  столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин “биофармация” был впервые введен в 1961 г. Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков, стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2 . Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты – лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты – те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень адсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты – биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной . При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

СБД = ----  100% , где

А – количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы;

В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая, для данного способа применения, лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде микроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo » , – на животных при проведении доклинических испытаний, на людях – добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические – основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата и в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»).

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

    диализные методы (через мембраны)

    метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

В последние годы на фармацевтическом рынке России значительно возрос интерес к генерикам. Это обусловлено сокращением государственных расходов на лечение при повышении оборота дженериков. Также генерические лекарства более доступны для малоимущих слоев населения. Безусловно, генерические препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным ЛС.Генерик (от английского «generic» - калька) – это препарат,для которого доказана взаимозаменяемость с оригинальным препаратом в отношении эффективности и безопасности[ВОЗ].Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам как доказательной базы его терапевтической эквивалентности (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000. )Таким образом для государственной регистрации генерического препарата необходимы доказательства его терапевтической эквивалентности оригинальному запатентованному препарату.

Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:

    фармацевтическая,
  • фармакокинетическая,
  • терапевтическая.
Фармацевтически эквивалентными являются препараты:в одинаковой лекарственной форме, содержащие одинаковые активные ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации.Фармацевтическая эквивалентность не всегда подразумевает биоэквивалентность!

Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных веществах и/или процессах производства.

Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата- генерика при фармакотерапии.

Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.Для таблетированных генериков общепризнанным является признание терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности)Фармакокинетическая эквивалентность(биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.Определение биоэквивалентности («Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств.» Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004):Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными,если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.Таким образом:два лекарственных cредства являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения (Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими.Каковы пределы различий для вышеперечисленных показателей?

Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и C max /AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80 – 125%;а показателей C max – в пределах 70-143%.

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению.
РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается основным методом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

    Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).
Регламенты изучения биоэквивалентности в Российской Федерации:
    Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)
Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и генерика используют следующие методики:
    Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболитов определяется как функция от времени в различных биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, C max, tmax;
  • Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных животных;
    • Сравнительные фармакодинамические и/или клинические исследования с участием пациентов (исследования терапевтической эквивалентности);Сравнительные исследования in vitro (как доказательство фармацевтической эквивалентности при наличии доказанной корреляции показателей in vitro и in vivo).
Исследования биоэквивалентности не проводятся в случае регистрации фармацевтически эквивалентных препаратов:
    когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего то же биологически активное вещество в той же молярной дозе, что и препарат сравнения;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами (или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное вещество в той же молярной дозе (н-р, глазные, ушные капли, местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или спреев).
Подтверждение эквивалентности in vivo (проведение исследования биоэквивалентности) необходимо в случаях, когда существует риск различий в биодоступности оригинального препарата и генерика (и как следствие - терапевтической неэквивалентности). Это касается препаратов:
    для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением в случае:
    -препараты для неотложной помощи
    -узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)
    -документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);с модифицированным высвобождением системного действия;
  • не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.
В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения сравнительных клинических, фармакодинамических или дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.Исследования биоэквивалентности – это сравнительные фармакокинетические исследования. Оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов (за иcключением токсичных препаратов) пpоводится на здоpовых добровольцах.При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят открытое двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов. Количество субъектов исследования определяется вариабельностью фармакокинетических параметров препаратов.

Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.

При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация, когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной (любой) дозой воспроизведенного препарата, если:

    качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаков;соотношение между содержанием лекарственного средства и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаково;технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне;кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой эквивалентна
Фармакодинамические исследования> Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:
    если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностьюесли показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.
Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических.Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

    целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты(начальные данные и степень изменения);размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях
Исследования in vitro Термин биовейвер относится к порядку государственной регистрации ЛС, когда досье (заявка) утверждается, основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих пор используется) как метод контроля качества, теперь стал заменителем исследования эквивалентности некоторых категорий ЛС для перорального приема. Для таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм -ТЛФ, содержащих АФИ с извест- ными свойствами) сравнительные исследования подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их эквивалентности. При этом большое значение имеет система биофармацевтической классификации (СБК), которая базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника действующего вещества. Согласно СБК АФИ делятся на 4 класса:
    Высокая растворимость, высокая степень проникновения;Низкая растворимость, высокая степень проникновения;Высокая растворимость, низкая степень проникновения;Низкая растворимость, низкая степень проникновения.
Применяя тест растворения и учитывая эти два свойства АФИ (растворимость и проницаемость) можно оценить скорость и степень абсорбции АФИ из ТЛФ с мгновенным высвобождением.
На основании растворимости и проницаемости активный фармацевтический ингридиент, а также характеристик растворения твёрдых лекарственных форм, использование системы биофармацевтической классификации позволяет отказаться от проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых категорий ЛС с немедленным высвобождением.Тест растворения "in vitro” проводится в следующих случаях:
    Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках (кроме дозы, исследованной на биоэквивалентность);
  • Для лекарственного средства, произведенного на новой производственной площадке;
    • Для лекарственного средства с измененным составом вспомогательных веществ;
  • Для лекарственного средства пролонгированного действия;
    • Для лекарственного средства, регистрируемого на основании изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности на крупных животных.
«ОЦЕНКА ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ.Методически степень перехода лекарственного средства в раствор определяют в условиях, описанных для данного препарата в соответствующей фармакопейной статье, для нескольких (не менее трех) временных точек, расположенных равномерно в интервале времени исследования. Последняя точка профиля должна соответствовать моменту перехода в раствор не менее 90% лекарственного средства или фазе насыщения процесса.Эквивалентность кинетики растворения лекарственного средства оценивают, исходя из фактора сходимости (f2), который рассчитывают по уравнению: f2 = 50 × log {-0,5 × 100};где n - число временных точек;i – количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из препарата сравнения в i-той временной точке (в среднем, в процентах);i- количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из исследуемого препарата в i-той временной точке (в среднем, в процентах)» Взято из презентации:«Современные требования к разработке протоколов и составлению отчетов по клиническим исследованиям биоэквивалентности генериков» Зебрев Александр Иванович, руководитель лаборатории ИДКЭЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗСР

Cтатья подготовлена также на основе материалов ВОЗ по проведению теста растворения, биоэквивалентности лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации.