Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней. Они занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов.

Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет , в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы . Все хромосомные болезни могут быть разделены на три большие группы: 1) связанные с нарушением плоидности; 2) обусловленные нарушением числа хромосом; 3) связанные с изменением структуры хромосом .

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми пороками развития, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов.

Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибели зародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме.

Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений - до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР (множественными врожденными пороками развития).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы.

Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом.

1. Ссиндром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Больные имеют тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, неправильно сформированные низко посаженные уши, деформированные кости рук и стопы, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов, например отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов). Глубокая идиотия. Продолжительность жизни детей меньше года, чаще 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 7800.

2. Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Больные имеют узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы рук. Из

внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек и пр.. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность . Продолжительность жизни до года - 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 6500.

4.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Популяционная частота 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около Рис. 15. С. Дауна (6) вверху (8) внизу

5.

95% случаев представлены простой трисомией 21 хромосомы, в результате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение. Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в первом делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является область 21q22.

Больные имеют укороченные конечности, маленький череп, плоское и широкое переносье, узкие, с косым разрезом глазные щели, нависающую складку верхнего века - эпикант, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырехпальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Характерна психическая отсталость средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные. Жизнеспособность их понижена.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом.

1. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть

выявлена у живорожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа.

Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Больные имеют небольшой рост, бочкообразную грудную клетку, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности. Очень характерный признак - короткая шея со складками кожи, идущими от затылка (шея сфинкса). У них наблюдается низкий рост волос на затылке, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Внутренние углы глаз располагаются выше наружных. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. У больных выявляется недоразвитие яичников. Бесплодны. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. Отмечается некоторая инфантильность эмоций, неустойчивость настроения. Больные достаточно жизнеспособны.

2. Синдром полисомии Х-хромосомы (Трисомии Х). Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется ряд нерезких отклонений в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс, однако они могут иметь потомство. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек.

3. Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. У них развивается астенический или евнуховидный тип телосложения: узкие плечи, широкий таз, жироотложение по женскому типу, слабо развита

мускулатура, скудная растительность на лице. Больные имеют недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза, снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Обычно развивается умственная отсталость. Коэффициент интеллекта ниже 80.

4. Синдром полисемии Y-хромосомы (дабл-У или «лишней У хромосомы»). Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы. Наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, асоциальное поведение, склонность к агрессии, гомосексуализму. Больные не обнаруживают значительной задержки умственного развития, а часть больных вообще имеет нормальный интеллект. Могут иметь нормальное потомство в 50% случаев.

Клинико-цнтогенетнческая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.

Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, аномалии строения кистей и пальцев. Умственная отсталость в стадии имбецильносги. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, связанных с микроструктурными аномалиями хромосом.

В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методы хромосомного анализа, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа.

Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а с применением методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этих методов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах, различных злокачественных образованиях. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко - 1 случай на 50000-100000 новорожденных.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числа всех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеций встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому.

Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В 1986 году в критическом сегменте 13ql4 обнаружен ген-супрессор опухоли RBI, который явился первым антионкогеном, обнаруженным у человека.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью.

К настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся по частоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышенная частота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В 1.968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана с нарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

В настоящее время известно около полутора десятков моногенных патологических признаков, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышается общая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК. Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость.

Помимо мутаций генов репарации ДНК в основе болезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числахромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках в ходе эмбриогенеза.

При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения в том, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью структуры хромосом:

Синдром Блюма . Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес при рождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, иммунодефицитные состояния, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число не превышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованном на 19 хромосоме- 19q13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.

Анемия Фанкони . Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основные диагностические признаки: гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A - ген локализован в сегменте 16q24.3; В - локализация гена неизвестна; С - 9q22.3; D - Зр25.3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение и облысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, катаракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточными клонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром ломкой Х-хромосомы.

Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В 1969 году у больных с синдромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружилось наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча X-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках фиксируется разрыв или пробел хроматид.

Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами П. Мартином и Ю. Белл. Синдром Мартина-Белл или синдром, ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты.

Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическими признаками заболевания являются: умственная отсталость, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, аутизм, гиперподвижность, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостью суставов и дефектом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков.

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях.

Кроме того, имеется два типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена:

а) дочери мужчин-трансмиттеров, не имеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома;

б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев.

Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма - фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутацию (вторая форма) при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости от положения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитие данного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений и цитогенетической нестабильности в локусе Xq27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG.

У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов: Показано, что экспансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передаче мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза.

С клинической точки зрения числовые нарушения хромосом характеризуются следующими основными признаками.
внутриутробная и постнатальная задержка роста;
комплекс дисморфических нарушений, особенно аномалий лица, дистальных отделов;
конечностей и половых органов;
врожденные пороки развития внутренних органов, чаще всего - множественные;
нарушения умственного развития.

Хотя присутствие любой из этих четырех групп признаков не считают обязательным при том или ином синдроме, умственная отсталость - одно из наиболее типичных нарушений хромосомных болезней.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21):

Наиболее распространенное хромосомное заболевание. Популяционная частота составляет 1:600-700 новорожденных. Это первый синдром, хромосомная этиология которого была установлена Ж.
Леженом и соавт. в 1959 г. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21, возникающие вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в генетические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. Примерно 75% нарушений возникают в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентрическими хромосомами (D/21 и G/21). Около одной четверти транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как три четверти их возникают de novo.

Основные клинические признаки синдрома: типичное плоское лицо, брахицефалия, аномалии глаз (монголоидный разрез глаз, эпикант, пятна Брушфильда, ранняя катаракта, миопия), открытый рот, аномалии зубов, короткий нос, плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех пальцевая ладонная складка, широкий промежуток между I и II пальцами стопы.

Из пороков внутренних органов часто отмечают врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток) и ЖКТ, которые в значительной степени определяют продолжительность жизни пациентов с синдромом Дауна. Большинство больных страдают умеренной или тяжелой степенью умственной отсталости. Более мягкие фенотипические признаки характерны для пациентов с мозаичными формами синдрома.

Синдром Патау (трисомия хромосомы 13):

Хромосомная этиология заболевания впервые была описана К. Патау в 1960 г. Популяционная частота варьирует в диапазоне 1:7800-14 000. Заболевание возникает преимущественно вследствие трисомии хромосомы 13, как правило, материнского происхождения. Кроме того, развитие синдрома может быть связано с транслокационными вариантами (робертсоновские транслокации), мозаичными формами, дополнительной кольцевой хромосомой 13 и изохромосомами.

Клинически синдром Патау характеризуется микроцефалией, расщелинами верхней губы и нёба, низко посаженными деформированными ушными раковинами, микрогенией, гипотелоризмом, дисплазией сетчатки, полидактилией, поперечной ладонной складкой и множественными пороками внутренних органов: врожденными пороками сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенным поворотом кишечника, поликистозом почек и удвоением мочеточника.
Обнаруживают крипторхизм, гипоплазию наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Для детей характерна глубокая идиотия. Продолжительность жизни, как правило, составляет 2-3 мес и редко достигает одного года.

Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18):

Впервые описан Эдвардсом в 1960 г. Популяционная частота составляет 1:6000-8000 случаев. Второе по распространенности после синдрома Дауна хромосомное заболевание. Большинство случаев (90%) связано с полной формой хромосомы 18, возникающей вследствие ошибок первого деления мейоза у матери. Транслокационные варианты регистрируют крайне редко. Критический регион, ответственный за формирование основных клинических признаков синдрома, - сегмент 18q11.

Новорожденные с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела. Основные диагностические признаки заболевания: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные уши аномальной формы, микрогнатия, микростомия и скошенный подбородок.
Возможны аномалии развития конечностей, отсутствие дистальной складки на мизинце и гипоплазия ногтей. Из пороков внутренних органов характерными считают комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек и крипторхизм. Отмечают задержку психомоторного развития, идиотию, имбецильность. Продолжительность жизни обычно не превышает одного года.

Трисомии по хромосомам 8, 9 и 14 среди новорожденных регистрируют редко. Описаны единичные случаи некоторых трисомий.

Синдром трисомии по хромосоме 8:

Впервые описан в 1962 г. Редкое заболевание, частота которого в популяции составляет 1:50 000. Возникает в результате хромосомного нерасхождения в соматических клетках на ранних стадиях развития. Трисомия 8 гаметического происхождения характеризуется, как было отмечено выше, ранней эмбриолетальностью. У новорожденных обнаруживают как полные, так и мозаичные формы трисомии, при этом корреляция между распространенностью анеуплоидного клона и тяжестью заболевания обычно отсутствует.

Основные диагностические признаки синдрома: макроцефалия, микрогнатия, массивный выступающий лоб, широкая спинка носа и большие оттопыренные уши. Среди аномалий скелета обнаруживают добавочные ребра и позвонки, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделе позво ночника, аплазию и гипоплазию надколенника, а также короткую шею. Отмечают множественные контрактуры суставов, клинодактилию и камптодактилию. Среди пороков внутренних органов распространены аномалии мочеполовой (гидронефроз) и сердечно-сосудистой системы (дефекты перегородок и крупных сосудов). У больных отмечают задержку психомоторного и речевого развития. Интеллект обычно снижен.

Синдром трисомии по хромосоме 14. Впервые описан в 1975 г. В основном представлен мозаичными формами и робертсоновскими транслокациями 14/14. Основные диагностические признаки: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающий лоб, короткий бульбообразный нос, высокое нёбо, микроретрогнатия, низко посаженные ушные раковины, короткая шея, узкая и деформированная грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм. Характерны пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Нередко развиваются бронхиальная астма и дерматозы.

Анеуплоидии по половым хромосомам, как правило, характеризуются более мягкими клиническими симптомами по сравнению с дисбалансом числа аутосом. У человека они представлены моносомией по хромосоме Х и различными вариантами полисомий по половым хромосомам.

Синдром Шерешевского-Тернера обусловлен моносомией по хромосоме Х. Это единственный вариант моносомии, совместимый с живорождением и постнатальным развитием организма. Кроме моносомии, этот синдром может развиваться при делециях длинного и короткого плеч хромосомы Х, изохромосомах и кольцевых хромосомах Х. В большинстве случаев (80-85%) единственная хромосома X имеет материнское происхождение. Распространены мозаичные формы заболевания с присутствием в организме клеток с нормальным хромосомным набором.

Популяционная частота синдрома составляет 1:3000-5000 новорожденных. Клинические признаки заболевания: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, снижение зрения и слуха, отсутствие вторичных половых признаков. У больных отмечают первичную аменорею и бесплодие. Часто регистрируют врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие обычно соответствует норме.

Синдром трипло-Х формируется при носительстве кариотипа 47,ХХХ. Частота заболевания составляет один случай на 1000 новорожденных девочек. Как правило, женщины с таким хромосомным набором в полной или мозаичной форме имеют нормальное физическое и интеллектуальное развитие, что в значительной степени обусловлено инактивацией двух дополнительных хромосом Х. У женщин могут отсутствовать отклонения полового развития, но существует повышенный риск возникновения спонтанных абортов вследствие формирования анеуплоидных гамет. Лишь у некоторых пациенток отмечают нарушения репродуктивной функции в виде вторичной аменореи, дисменореи и ранней менопаузы.

С дальнейшим увеличением числа хромосом Х в кариотипе отклонения от нормы нарастают. У женщин с тетра- и пентасомией по хромосоме Х присутствуют черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Способность к деторождению может сохраняться, но вследствие формирования анеуплоидных гамет возникает повышенный риск рождения детей с нарушениями числа хромосом Х.

Синдром Клайнфелтера:

Синдром Клайнфелтера объединяет присутствие в кариотипе не менее двух хромосом Х и не менее одной хромосомы Y. Цитогенетические формы представлены следующими вариантами: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY и 49,XXXXY. Наиболее распространенным считают кариотип 47,XXY, обнаруживаемый с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Особенности клинической картины заболевания во многом связаны с появлением дополнительной хромосомы Х в кариотипе организма мужского пола.

Такой дисбаланс манифестирует в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов (гипогонадизм и гипогенитализм, дегенерация герминативного эпителия, гиалиноз семенных канатиков) и отсутствии вторичных половых признаков. Для больных с синдромом Клайнфелтера характерна азооспермия или олигоспермия. Из других клинических признаков необходимо отметить высокий рост, телосложение по женскому типу, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Интеллект, как правило, снижен.

Синдром дисомии по хромосоме Y (47,XYY) регистрируют с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Большинство носителей такого хромосомного набора имеют незначительные отклонения от нормального физического и интеллектуального развития. Обычно это индивидуумы с высоким ростом. Заметных нарушений полового развития и репродуктивной функции нет. У пациентов отмечают дефицит внимания, гиперреактивность и импульсивность.

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисо-мии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация (удвоение участка) - частичную трисомию.

Если транслокация (перенос части хромосомы с одной на другую) является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), не проявляется у носителя фенотипически, так как при этом сохраняется баланс генов. Однако в процессе кросинговера у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, то есть гаметы с частичной дисомией, или с частичной нулисомией, или с обеими аномалиями в разных участках. В норме каждая гамета моносомна (гаплоидный набор хромосом). При потере двумя акроцентрическими хромосомами коротких плеч и соединении их центромерами может образовываться одна метацентрическая хромосома. Такие транслокации называются робертсоновскими. При концевых делециях обоих плеч хромосомы (делеции теломеров) образуется кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего такие измененные хромосомы от одного из родителей, будет частичная моносомия по одному или двум концевым участкам хромосомы. Иногда может происходить поперечный, а не продольный, как обычно, разрыв хроматид в области центромер. В этом случае образуются изохромосомы, представляющие собой зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких). Наличие у индивида изохромосом проявляется фенотипически, так как имеют место одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности.

Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках с частотой около 2%. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает миелолейкоз.

Патогенез хромосомных болезней еще не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при трисомиях и уменьшение при моносомиях). Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосомных белков и т. п.). Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Характеристика	Трисомия 21	Трисомия 18	Трисомия 13
Эпоним	Синдром Дауна	Синдром Эдварда	Синдром Патау
Частота возникновения	1:800	1:8000	1:15000
Тонус мышц	Гипотония	Гипертония	Гипо- или гипертония
Череп/головной мозг	Умеренная микроцефалия, плоский затылок, три родничка	Микроцефалия, выступающий затылок	Микроцефалия, скошенный затылок, дефекты кожи в области свода черепа и в области затылка
Глаза	Раскосые глаза, складки эпиканта, пятнистая радужная оболочка (пятна Брашфильда)	Узкая глазная щель, помутнение роговицы	Микрофтальмия, гипотелоризм, колобома радужной оболочки, дисплазия сетчатки
Уши	Низко посажены, дополнительные складки на верхнем завитке		Низко посажены, пороки развития
Лицо	Выпадающий язык, большие щеки, плоское переносье	Маленький рот, микрогнатия	Расщепление губы и нёба
Скелет	Клинодактилия мизинца, большое расстояние между первым и вторым пальцем ноги, избыточное количество кожи на задней поверхности шеи, малый рост	Сжатие кистей рук в кулак, отсутствие дистальной складки на мизинце, гипоплазия ногтей, малый рост, тонкие ребра	Заднеаксиальная полидактилия, плоские ногти, сжатие кистей рук в кулак
Пороки сердца	40%	60%	80%
Выживаемость	Высокая	90% погибают на 1-м году жизни	80% погибают на 1-м году жизни
Другие признаки		Изогнутая стопа, поликистоз почек, дерматоглифика - дуги	Пороки развития половых органов, поликистоз почек, увеличение выступов на ядрах нейтрофилов

Фенотипические проявления хромосомных мутаций зависят от следующих главных факторов:

1. особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов)
2. типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная)
3. размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала
4. степени мозаичности организма по аберрантным клеткам
5. генотипа организма;
6. условий среды

В настоящее время выяснилось, что при хромосомных мутациях наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены изменениями небольших участков хромосом. Так, специфические симптомы болезни Дауна обнаруживаются при трисомии небольшого сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21q22.1), синдрома кошачьего крика - при делеции средней части короткого плеча 5-й хромосомы (5р15), синдрома Эдвардса - при трисомии сегмента длинного плеча хромосомы

Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическими методами.

Трисомии

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом. Синдром (болезнь) Дауна (СД) - синдром трисомии 21 - самая частая форма хромосомной патологии у человека (1:750). Цитогенетически синдром Дауна представлен простой трисомией (94% случаев), транслокационной формой (4%) или мозаицизмом (2% случаев). У мальчиков и девочек патология встречается одинаково часто.

Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст матери 35-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1%. Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с трисомией хромосомы 21 составляет 1-2% (с возрастом матери риск увеличивается). Три четверти всех случаев транслокаций при болезни Дауна обусловлены мутацией de novo. 25% случаев транслокации носят семейный характер, при этом возвратный риск гораздо выше (до 15%) и во многом зависит от того, кто из родителей несет симметричную транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

Масса новорожденных с синдромом Дауна в среднем составляет 3167 г. Для больных характерны округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея.

Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердца (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок, фиброэластоз и др.) и органов пищеварения (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.). Среди больных с синдромом Дауна с более высокой частотой, чем в популяции, встречаются случаи лейкемии и гипотиреоза. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная задержка умственного развития.

Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауна значительно ниже (36 лет), чем в популяции.

Синдром Патау (СП) - синдром трисомии 13 - встречается с частотой 1:6000. Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация. 75% случаев трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна. 25% случаев СП - следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырех таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14%.

При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

Большинство больных с синдромом Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Эдвардса (СЭ)- синдром трисомии 18 - встречается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм. У девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 мес, до года доживает лишь один ребенок из десяти; оставшиеся в живых - глубокие олигофрены.

Аномалии сочетания половых хромосом

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости от сочетания половых хромосом (XX - женский организм, XY - мужской). При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи - гинандроморфы. Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мозаицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма: ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток - чем их больше, тем сильнее проявление. При нормальном течении мейоза у женского организма образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нерасхождении половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет - XX и 0 (не содержащая половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два типа гамет, содержащих Х- и Y-хромосомы. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет XY и 0. Рассмотрим возможные комбинации половых хромосом в зиготе у человека (их 12) и проанализируем каждый вариант.

XX- нормальный женский организм.
XXX- синдром трисомии X. Частота встречаемости 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. В настоящее время имеются описания тетра- и пентосомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Синдрому полисемии X присущ значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев у больных наблюдается умеренная степень умственной отсталости. У некоторых из них нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы.

ХО- синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X). Частота встречаемости 1:2000-1:3000. Кариотип45,Х. У 55% девочек с этим синдромом обнаруживается кариотип 45,X, у 25% - изменение структуры одной из Х-хромосом. В 15% случаев выявляется мозаичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Риск наследования синдрома составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Фенотип женский.

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются признаки дисплазии: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, вальгусная деформация стоп, множественные пигментные пятна, низкорослость. В подростковом возрасте выявляются отставание в росте (рост взрослых 135-145 см) и в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерно низкое расположение ушных раковин, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, дисгенезия гонад, сопровождающаяся первичной аменореей. У 20% больных имеются пороки сердца (коарктация аорты, стеноз аорты, пороки развития митрального клапана), у 40% - пороки почек (удвоение мочевыводящих путей, подковообразная почка). У больных, имеющих клеточную линию с Y-хромосомой, может развиться гонадобластома, часто наблюдается аутоиммунный тиреоидит. Интеллект страдает редко. Недоразвитие яичников приводит к бесплодию. Для подтверждения диагноза наряду с исследованием клеток периферической крови проводятся биопсия кожи и исследование фибробластов. В некоторых случаях генетическое исследование позволяет выявить синдром Нуннан, который имеет схожие фенотипические проявления, однако этиологически не связан с синдромом Шерешевского-Тернера. В отличие от последнего при синдроме Нуннан заболеванию подвержены как мальчики, так и девочки, а в клинической картине доминирует задержка умственного развития, характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных синдромом Нуннан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. В большинстве случаев заболевание не сказывается на продолжительности жизни пациентов.

XY- нормальный мужской организм.
XXY и XXXY- синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1:500. Кариотип 47,XXY у 80% мальчиков с синдромом Клайнфелтера, в 20% случаев обнаруживается мозаицизм, при котором одна из клеточных линий имеет кариотип 47,XXY. Возвратный риск для синдрома Клайнфелтера не превышает общепопу-ляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Фенотип мужской.

Клиника отличается широким разнообразием и неспецифичностью проявлений. У мальчиков с этим синдромом рост превышает средние показатели, характерные для данной семьи, у них длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия. Слабо развит волосяной покров, снижен интеллект. Вследствие недоразвития семенников слабо выражены первичные и вторичные половые признаки, нарушено течение сперматогенеза. Половые рефлексы сохранены. Иногда эффективно раннее лечение мужскими половыми гормонами. Чем больше в наборе Х-хромосом, тем значительнее снижен интеллект. Инфантильность и поведенческие проблемы при синдроме Клайнфелтера создают трудности социальной адаптации.

YO и 00- зиготы нежизнеспособны.
Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромо-сом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе Y-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта.

Синдромы частичной анеуплоидии

Помимо полных трисомий и моносомий известны синдромы, связанные с частичными трисомиями и моносомиями практически по любой хромосоме. Однако эти синдромы встречаются реже одного случая на 100 000 рождений. Синдром трисомий по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомий (описано свыше 200 случаев).

Для больных с трисомией 9р+ характерны умственная отсталость, задержка роста, микроцефалия, антимонголоидный разрез глазных щелей, глубоко посаженные глаза, опущенные уголки рта, нос с характерным округлым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие ногтей и дистальных фаланг пальцев рук. Часто наблюдаются выступающие лобные кости, повышенная обволошенность, пятна цвета кофе с молоком на коже, эпикант, косоглазие, высокое дуто-образное нёбо, короткая шея, сколиоз, частичная синдактилия пальцев стоп. Примерно в четверти случаев обнаруживаются врожденные пороки сердца.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный - описаны больные, достигшие преклонного возраста.

Синдромы частичных моносомий распространены примерно с такой же частотой, как и синдромы частичных трисомий. Наиболее известные из них - синдромы Вольфа-Хиршхорна, кошачьего крика, Орбели.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4. Популяционная частота заболевания - около 1 случая на 100 000. Дети с синдромом Вольфа- Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформации стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками. Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев - почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4р- умирает на 1-м году жизни. Максимальный известный возраст пациента с этим синдромом - 25 лет.

Синдром кошачьего крика (5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Популяционная частота синдрома -примерно 1:45 000.

Для данного синдрома наиболее характерны специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие. Иногда наблюдаются атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки. Как правило, выявляются пороки сердца. Наиболее постоянный признак синдрома - "кошачий крик" - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14% из них переживают возраст 10 лет.

Синдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы, сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена. Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически синдром проявляется аномалиями развития всех систем организма. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит в нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и заднепроходного отверстия. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги. Большинство больных с синдромом 13q- погибают на 1-м году жизни.

Синдром Прадера-Вилли- делеция хромосомы 15, у 70% больных наблюдается делеция 15-й хромосомы (отцовская аллель), у 5% заболевание связано с перестройкой хромосомы 15. В некоторых случаях хромосомная аномалия не идентифицируется, но у таких пациентов обнаруживается характерная клиническая картина. Основными клиническими признаками являются отставание умственного развития, поведенческие нарушения, задержка физического развития, низкорослость, гипотония. Наряду с диспластическими признаками (череп со сдавленной с боков лобной частью, миндалевидный разрез глаз, опущенные углы рта, маленькие стопы и кисти) выявляется гипогонадизм, обусловленный низким уровнем половых гормонов.

Медико-генетическое консультирование - отрасль профилактической медицины, главной целью которой является снижение количества генетически обусловленных болезней и врожденных пороков развития. Появление генетической консультации как самостоятельного учреждения обычно связывают с именем S.C. Reed (1947), однако еще в 30-х годах прошлого века русский клиницист-невропатолог С.Н. Давиденков проводил генетическое консультирование и сформулировал основные положения по методике консультирования семей с наследственными заболеваниями нервной системы (1934). Современная генетическая консультация призвана служить интересам семьи и общества.

Цель генетической консультации - установление степени генетического риска в обследуемой семье и разъяснение супругам в доступной форме медико-генетического заключения.

Задачи медико-генетического консультирования:

1. ретро- и проспективное консультирование семей и больных с наследственной или врожденной патологией;
2. пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний
3. помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза заболевания, если для этого требуются специальные генетические методы исследования
4. доведение пациенту и его семье в доступной форме информации о степени риска иметь больных детей и оказание им помощи в принятии решения
5. ведение территориального регистра семей и больных с наследственной и врожденной патологией и их диспансерное наблюдение;
6. пропаганда медико-генетических знаний среди населения

Иначе говоря, задачей генетической консультации является составление генетического прогноза в семье индивидуума с аномалией физического, психического либо полового развития и выбор профилактических мероприятий по предупреждению рождения больного ребенка. Составление генетического прогноза включает три этапа:

1. Определение степени генетического риска. Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до 100%) возникновения определенной аномалии у самого пациента (пробанда) или его родственников. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяций европейцев составляет 3-5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называется повышенным в легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. С генетической точки зрения можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопоказанием к деторождению даже тогда, когда нет возможности пренатальной диагностики предполагаемой аномалии. В любом случае семья должна знать о степени генетического риска для решения вопроса о планировании беременности или ее прерывании. Врач-генетик лишь оказывает помощь в принятии такого решения.
2. Оценка тяжести медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемой патологии. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска - не менее 50%) может быть легко устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором случае степень страдания с медицинской точки зрения и социальных последствий для больного и его семьи расценивается как тяжелая.
3. На третьем этапе медико-генетического консультирования врач-генетик должен оценить перспективы применения и эффективность методов пренатальной диагностики. Достижения в этой области позволяют планировать деторождение в семьях с высоким риском наследования тяжелой патологии (болезнь Дауна, мукополисахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.), так как эти заболевания могут быть выявлены методами пренаталь-ной диагностики.

Показания для направления семьи в медико-генетическую консультацию:

• наличие сходных заболеваний у нескольких членов семьи
• первичное бесплодие супругов
• первичное невынашивание беременности
• отставание ребенка в умственном и физическом развитии
• рождение ребенка с врожденными пороками развития
• первичная аменорея, особенно с недоразвитием вторичных половых признаков
• кровное родство между супругами

При медико-генетическом консультировании существует ряд трудностей морально-этического характера: вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др.; проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту); ответственность врача-генетика в случае совета консультирующимся на основании вероятностного прогноза (необходимо, чтобы пациент правильно понял медико-генетическую информацию, консультант не должен давать категорических советов; окончательное решение принимают сами консультирующиеся).

Современный уровень развития медицины доказал, что предрасположенность к некоторым болезням или возникновение заболеваний в любом возрасте может обуславливаться наследственными причинами или поражением наследственного материала (мутацией хромосом) родителей. На сегодняшний день доказано, что хромосомные болезни могут становиться причиной развития нарушений в работе различных органов и систем организма, причем степень выраженности патологии зависит от множества факторов.

Хромосомные болезни - «небесная» кара или воздействие окружающей среды?

Причинами появления данного типа недугов становятся нарушения строения отдельных хромосом или изменения их количества. Мутации, которые провоцируют хромосомные болезни человека, могут возникать в половых клетках родителей (в этом случае изменения будут выявляться во всех клетках организма потомка) или на очень ранних стадиях эмбрионального развития. В этом случае при генетическом исследовании изменения будут выявляться только в части клеток - возникает мозаицизм. Степень выраженности нарушений во многом зависит от того, в какой момент возникло поражение родительских хромосом, а также от того, насколько выраженно такое изменение.

Дефект хромосомного набора может возникать в половых хромосомах и в аутосомах, причем и в том, и в другом случае возможны перестройки (мутации), а также изменение количества - уменьшение или увеличение числа носителей наследственной информации. В подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни имеют яркое клиническое проявление, причем есть разница между заболеваниями, которые связаны с поражением аутосом и изменением половых хромосом. В первом случае клиническая картина заболевания ярко проявляется уже в первые дни жизни новорожденного, тогда как патология половых хромосом может ярко проявиться только к периоду полового созревания ребенка.

Причины хромосомных болезней

В подавляющем большинстве случаев причиной возникновения становится отрицательное воздействие вредных на половые клетки и наследственный материал, в них содержащийся. Повреждающими факторами могут быть ионизирующая радиация, высокие и низкие температуры, химические агенты, в том числе лекарственные препараты, вирусные агенты и изменения метаболизма в организмах родителей.

Когда необходимо?

Доказано, что изменения в половых клетках могут накапливаться с возрастом, именно поэтому «возрастных» родителей при планировании семьи или во время наблюдения в период беременности обязательно направляют на медико-генетическое консультирование. Требуется проведение исследований хромосом (изучение кариотипа будущих родителей) при спонтанных абортах и мертворождениях, а также обязательно проведение исследований в том случае, если врач подозревает любую хромосомную патологию у ребенка.

Современный уровень развития медицины доказал, что одни и тоже хромосомные болезни могут вызываться как изменением числа хромосом, так и перестройкой хромосом в отдельно взятой группе. К таким болезням, прежде всего, относится болезнь Дауна, которая может вызываться как увеличением (трисомией 21 пары хромосом), так и прикреплением «лишней» 21 хромосомы к другим парам. В этом случае проведение исследования при наличии в семье детей с этой наследственной патологией помогает составить прогноз вероятности рождения здорового ребенка.

Хромосомные болезни - возможно ли лечение?

Каждый врач, которому приходится сталкиваться с любыми хромосомными болезнями, с горечью вынужден констатировать, что радикальное лечение пациентов невозможно. Именно поэтому при поражении аутосом проводится призванное лишь в небольшой степени компенсировать развивающиеся нарушения. В любом случае у больных обнаруживаются множественные пороки развития, в том числе дефекты сердечно-сосудистой системы, грубые изменения метаболизма.

Поражение половых хромосом, например, трисомия по Х хромосоме, может проявляться у девушек только при достижении возраста полового созревания. При этом заболевании редко встречаются грубые пороки развития, а возникающие нарушения половой дифференцировки в некоторой степени могут компенсироваться приемом гормональных препаратов. Нужно понимать, что такая терапия не оказывает влияние на наследственный аппарат клетки (сами хромосомы), но помогает справиться с возникающими отклонениями в физическом и психическом статусе пациенток.