Клетки АПУД-системы - это гормонально-активные нейроэндокринные клетки, которые обладают универсальными свойствами поглощать предшественники аминов, декарбоксилировать их и синтезировать амины, необходимые для построения и функционирования регуляторных пептидов - amine precursor uptake and decarboxylation (APUD) cells. Опухоли АПУД-системы могут быть доброкачественные (апудомы) и злокачественные (апудобластомы).

Общая характеристика опухолей АПУД-системы

	Происхождение	Первичный гормональ-ный эффект	Характерные клинические симптомы	Растространенность	Злокачест-венность, %
Гастринома		гиперсекреция соляной кислоты	множественные пептические язвы, рефрактерные к терапии, понос, стеаторея
Соматостатинома		ингибиция секреции инсулина, гастрина, серотонина, пнкреатического полипептида	сахарный диабет, понос, стеаторея, камни в желчных протоках, ангастринемия, похудание
Глюкагонома		гликогенолитическое и липолитическое действие	сахарный диабет, кожные высыпания, венозный тромбоз, анемия, понос, похудание
	D 1 -клетки	массивная секреция жидкости и электролитов тонкой кишкой	тяжелая водная диарея, гиперкалиемия, гипохлоргидрия, обезвоживание, похудание
Инсулинома		гипогликемия с повышением уровня инсулина	приступы гипогликемии
Карциноид	энтерохромафинные клетки	гиперпродукция инсулина, усиление моторики	приливы крови к лицу и туловищу, понос, бронхоконстрикция, правосторонний фиброз эндокарда

Гастринома . В 1955 г. на заседании Американской хирургической ассоциации H.Zollinger и E.Ellison сделали сообщение о двух больных с рецидивирующими дуоденальными пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией соляной кислоты и островково-клеточной опухолью. В дальнейшем эта триада признаков стала называться синдромом Золленгера-Эллисона. Предполагают, что гастринома представляет собой опухоль из G-клеток поджелудочной железы, сохранившихся со времени эмбрионального развития - ацидофильные инсулоциты - -клетки. Клетки опухоли продуцируют гастрин, который стимулирует секрецию соляной кислоты париетальными клетками, находящимися в теле и дне желудка. В слизистой желудка здорового человека имеются G-клетки, продуцирующие гастрин, гиперплазия и гиперфункция которых может приводить к проявлениям синдрома Золленгера-Эллисона.

У 80% больных гастриномы локализуются в поджелудочной железе, у 15% - в стенке двенадцатиперстной кишки, у 5% - за пределами кишечника (желудок, печень, селезенка). Мультифокальный рост опухоли наблюдается в 60% случаев. Опухоли могут иметь малые размеры и в 50% случаев не выявляются при операции. Почти в 40% случаев к моменту установления диагноза гастриномы дают метастазы. Среди 1000 больных дуоденальными язвами один имеет гастриному. Чаще гастринома встречается у мужчин.

В большинстве случаев выявляются дуоденальные язвы, реже определяется желудочная локализация язв.

Особенности язв при синдроме Золленгера-Эллисона: множественные, резистентные к терапии, сочетающиеся с диареей , постбульбарные, рецидивирующие после оперативного лечения, с семейным анамнезом, сочетающиеся с гиперкальциемией (возможна МЭН-1), базальная секреция более 15 ммоль/ч или 5 ммоль/ч после частичной резекции желудка, рентгенологические или эндоскопические признаки гипертрофии складок слизистой оболочки желудка.

Важнейший лабораторный диагностический признак гастриномы - повышение уровня гастрина в сыворотке крови при радиоиммунологическом определении. Содержание гастрина при синдроме Золленгера-Эллисона возрастает до 200-10000 нг/л (норма - менее 150 нг/л). Если содержание гастрина повышено неотчетливо, для дифференциальной диагностики гастриномы и гиперфункции G-клеток желудка используют провокационный тест с внутривенным введением кальция (5 мг/кг в час в течение 3 час) или секретина (3 ед/кг в час). Тест считается положительным, если содержание гастрина в сыворотке крови повышается в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем. При обычных дуоденальных язвах после введения секретина происходит, наоборот, некоторое понижение уровня гастрина, а после глюконата кальция повышение уровня гастрина незначительное. Применение теста со стандартизированной пищей (30 г белков, 20 г жиров и 25 г углеводов) не изменяет превоначальную концентрацию гастрина у больных с гастриномой, в то время как у пациентов с обычными язвами наблюдается повышение его концентрации.

Установить точную локализацию гастриномы при помощи УЗИ, ЯМР и КТ удается примерно у 15-30% больных при размере опухоли до 1 см и у 80-90% больных при размере опухоли более 2 см. Метастазирование происходит обычно в печень.

Лечение гастриномы: хирургическое (радикальное удаление опухоли, а при невозможности - тотальная гастрэктомия) или консервативное (H 2 -блокаторы в больших дозах). Пятилетняя выживаемость после установления диагноза (даже при наличии метастазов в печени) - 50-80%. Пятилетняя выживаемость при радикальных операциях достигает 70-80%. Смерть обычно наступает от осложнений язв.

При малигнизации гастриномы и наличии метастазов проводят химиотерапию стрептозотоцином и 5-фторурацилом, в последние годы весьма эффективным дополнением является применение соматостатина (октреотида), который не только тормозит образование гастрина и соляной кислоты, но и способствует регрессии опухоли и ее метастазов.

Карциноид - наиболее часто встречающаяся опухоль АПУД-системы. Карциноидные опухоли происходят из энтерохроматофинных клеток и могут встречаться почти во всех органах, но наиболее часто обнаруживается в желудочно-кишечном тракте. Карциноид составляет около 5% всех опухолей желудочно-кишечного тракта. Локализация опухоли: в 55% - в червеобразном отростке, в 30% - в тонкой кишке, в 5% - в желудке, в 3% - в толстой кишке, 7% - в других органах (поджелудочная железа, бронхи и др.). В зависимости от эмбрионального происхождения опухоли возможна в большей или меньшей степени продукция серотонина.

Клиническая картина обусловлена карциноидным синдромом , который включает следующие составляющие:

приливы в области лица, шей, груди

бронхоспазм

правостороннее поражение сердца.

Проявления карциноидного синдрома зависят от продукции серотонина. Возможны бессимптомные опухоли, которые являются находкой, например, при аппендэктомии. Метастазирование карциноида сопровождается развитием карциноидного синдрома.

Лабораторным методом диагностики является определение повышенной концентрации 5-оксииндолуксусной кислоты (метаболит серотонина) в моче.

Верификация диагноза гистологическая при исследовании операционного или биопсийного препарата.

Лечение консервативное и хирургическое.

Больные не должны потреблять продукты, содержащие много серотонина: бананы, ананасы, киви, грецкие орехи и др. Используют антагонисты серотонина: ципрогептадин (перактин) 4 мг 3-4 раза в сутки, или метисергид (сансерт) в начальной дозе 2 мг 3-4 раза в сутки. Октреотид (сандостатин) для купирования карциноидного синдрома вводят подкожно в суточной дозе 0,2-0,6 мг (по 0,1-0,2 мг 2-3 раза в день). Неэффективность данного лечения, выделение с мочой более 150 мг в сутки 5-оксииндолуксусной кислоты или развитие карциноидного поражения сердца является показанием к химиотерапии стрептозотоцином (500 мг на 1 м 2 поверхности тела) и 5-фторурацилом (40 мг на 1 м 2) в течение 5 дней. Циклы повторяют с интервалами 6 нед.

Опухоли диаметром менее 1 см можно удалять локально. Радикально удаляют всю пораженную область (гемиколэктомия, субтотальная гастрэктомия) обычно при диаметре карциноида более 2 см. При наличии метатстазов в печени выполняют резекцию пораженного сегмента или энуклеацию узла опухоли. После операции по поводу карционоида может развиться карциноидный криз, сопровождающийся сердечно-сосудистой недостаточностью, парезом желудка и кишечника и другой симптоматикой. Успешно купировать карциноидный криз можно внутривенным введением 0,1-0,5 мг сандостатина.

Множественные эндокринные неоплазмы (МЭН)

МЭН-1 (синдром Вермера): доброкачественные опухоли передней доли гипофиза, гиперплазия (аденома) паращитовидных желез, множественные доброкачественные и злокачественные опухоли островковых клеток поджелудочной железы, карциноидные опухоли. Клинически характеризуется сочетанием признаков гиперпаратиреоза и синдрома Золленгера-Эллисона. В 2/3 случаев заболевание протекает малосимптомно, диагностика основывается на результатах биохимического исследования (гиперкальциемия на фоне низкого или нормального уровня фосфора, повышение уровня паратгормона) и наличии осложнений в результате гиперкальциемии (МКБ, нефрокальциноз, поражение костей). Лечение начинают с паратэктомии.

МЭН-2 (синдром Сиппла): медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома, гиперплазия (аденома) паращитовидной железы.

МЭН-3 (синдром Горлина): медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома, множественный диффузный нейроматоз слизистых оболочек, “марфаноидная” структура тела.

Совокупность одиночных гормонпродуцирующих клеток называют диффузной эндокринной системой. Значительное число этих эндокриноцитов находится в слизистых оболочках различных органов и связанных с ними железах. Они особенно многочисленны в органах пищеварительной системы. Клетки диффузной эндокринной системы в слизистых оболочках имеют широкое основание и более узкую апикальную часть. В большинстве случаев для них характерно наличие аргирофильных плотных секреторных гранул в базальных отделах цитоплазмы.

Секреторные продукты клеток диффузной эндокринной системы оказывают как местные (паракринные), так и дистантные эндокринные влияния. Эффекты этих веществ очень разнообразны.

В настоящее время понятие диффузной эндокринной системы синонимично понятию APUD-системы. Многие авторы рекомедуют пользоваться последним термином, а клетки этой системы называть "апудоциты". APUD- это аббревиатура, составленная из начальных букв слов, обозначающих самые важные свойства этих клеток - Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, - поглощение предшественников аминов и их декарбоксилирование. Под аминами подразумевается группа нейроаминов - катехоламинов (например, адреналин, норадреналин) и индоламинов (например, серотонин, дофамин).

Имеется тесная метаболическая, функциональная, структурная связь между моноаминергическим и пептидергическим механизмами эндокринных клеток АПУД-системы. Они совмещают продукцию олигопептидных гормонов с образованием нейроамина. Соотношение образования регуляторных олигопептидов и нейроаминов в разных нейроэндокринных клетках может быть различно.

Олигопептидные гормоны, продуцируемые нейроэндокринными клетками, оказывают местное (паракринное) действие на клетки органов, в которых они локализуются, и дистантное (эндокринное) - на общие функции организма вплоть до высшей нервной деятельности.

Эндокринные клетки APUD-серии обнаруживают тесную и прямую зависимость от нервных импульсов, поступающих к ним по симпатической и парасимпатической иннервации, но не реагируют на тропные гормоны передней доли гипофиза.

Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах:
производные нейроэктодермы (это нейроэндокринные клетки гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы);
производные кожной эктодермы (это клетки APUD-серии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе кожи);
производные кишечной энтодермы - это многочисленные клетки гастроэнтеропанкреатической системы;
производные мезодермы (например, секреторные кардиомиоциты);
производные мезенхимы - например, тучные клетки соединительной ткани.

Клетки АПУД-системы, расположенные в различных органах и тканях, имеют неодинаковое происхождение, но обладают одинаковыми цитологическими, ультраструктурными, гистохимическими, иммуногистохимическими, анатомическими, функциональными признаками. Выделено более 30 видов апудоцитов.

Примерами клеток APUD-серии, находящихся в эндокринных органах, могут служить парафолликулярные клетки щитовидной железы и хромаффинные клетки мозговой части надпочечников, а в неэндокринных - энтерохромаффинные клетки в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей (клетки Кульчицкого).

ГЛАВА 23. ПОНЯТИЕ ОБ APUD-СИСТЕМЕ И «АПУДОМАХ». КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

ГЛАВА 23. ПОНЯТИЕ ОБ APUD-СИСТЕМЕ И «АПУДОМАХ». КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

Термин APUD (аббревиатура английских слов: Amine - амин, Precursor - предшественник, Uptake - поглощение, утилизация, Decarboxylation - декарбоксилирование) был предложен H.G.E. Pearse в 1966 г. для обозначения общих свойств разнообразных нейроэндокринных клеток. Совокупность этих клеток была названа системой APUD (АПУД). Все клетки системы АПУД способны накапливать триптофан, гистидин и тирозин и превращать их путем декарбоксилирования в медиаторы - серотонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любая клетка системы АПУД потенциально способна синтезировать многие пептидные гормоны.

В области головы и шеи развивается ряд опухолей, существенным образом влияющих на гормональный статус человека. К таким опухолям относят опухоли системы параганглиев и щитовидной железы. Функционально и по стуктуре эти опухоли близки к клеткам мозгового слоя надпочечников. Медуллярный рак щитовидной железы секретирует кальцитонин и простагландины. Повышение уровня кальцитонина клинически не проявляется, а повышение уровня простагландинов часто вызывает понос. Медуллярный рак щито- видной железы нередко является компонентом МЭН типов IIa и IIb (см. глава «Наследственные опухоли»).

Феохромоцитома может быть компонентом МЭН типов IIa и IIb. Обычно это доброкачественная, высокодифференцированная опу- холь, не дающая метастазов.

Большая часть клеток системы АПУД происходит из нервного гребня. Многие энтодермальные и мезенхимные клетки могут при- обретать свойства клеток системы АПУД под влиянием внешних стимулов. Локализация органов АПУД-системы, клеток, которые могут трансформироваться в подобные апудомным (следовательно, возможные источники апудом) очень разнообразна. Сюда относятся центральные и периферические нейроэндокринные органы (гипоталамус, гипофиз, мозговое вещество надпочечников, параганглии), глиальные клетки и нейробласты центральной и периферической

нервной системы. C-клетки щитовидной железы, паращитовидные железы, островки поджелудочной железы, одиночные эндокринные клетки в стенках протоков поджелудочной железы, энтерохромаффинные клетки слизистой желудка и нейроэндокринные клетки легких, а также меланоциты кожи и слизистых.

Клетки исходных тканей и опухолей содержат гранулы миноаминов, что особенно хорошо определяется на электронно-микроскопических фотографиях. В настоящее время установлено, что отклонения в химизме крови являются стимулом для активации секреторной деятельности параганглиев и выделение в кровь моноаминов, а возможно, и других медиаторов, регулирующих гомеостаз. Содержимое гранул - катехоламины, серотонин, допамин. Медиаторы и гормоны, секретируемые клетками АПУД-системы, регулируют обмен углеводов, кальция и электролитов, сосудистый и мышечный тонус, секрецию и всасывание в ЖКТ и легких дифференцировку и пролиферацию разных типов клеток. Медиаторы и гормоны секретируются не постоянно, а в ответ на внешние стимулы. При опухолевой трансформации клеток секреция становится нерегулируемой, а также характер производимых веществ может существенно меняться. Более того, первичная опухоль и ее метастазы могут секретировать разные медиаторы и гормоны.

Опухоли АПУД-системы, обычно медленно развивающиеся, преимущественно проявляющиеся гормоноподобным влиянием на раз- ные органы и системы, независимо от локализации во внутренних органах носят название карциноидов. Карциноиды развиваются в любом месте ЖКТ, включая пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, аппендикс, толстую кишку, прямую кишку, желчные протоки, поджелудочную железу и печень. Кроме того, карциноиды могут возникать в дивертикуле Меккеля, гортани, тимусе, легких, молочных железах, яичках, яичниках и мочеиспускательном канале. У больных с этими опухолями развивается карциноидный синдром. Карциноиды секретируют в основном серотонин. В меньших количествах секретируются брадикинин, 5-гидрокситрипто- фан, простагландины и гистамин.

Классическая триада признаков карциноидного синдрома:

а) приливы и гиперемия, обусловленные периодическими выбросами больших количеств брадикинина и простагландинов.

б) понос вызван прежде всего избытком серотонина, в меньшей степени - избытком простагландинов и брадикинина;

в) при поражении клапанов сердца чаще всего наблюдается трикуспидальная недостаточность (створки постоянно приоткрыты), реже стеноз трехстворчатого клапана; поражения клапанов обуслов- лены их фиброзом (прямое действие серотонина).

Гормонально-неактивный карциноид. Проявления карциноидного синдрома отсутствуют. Симптомы обусловлены прямым воздействием опухоли на ЖКТ и включают боль в животе, болезненность при пальпации, тошноту, недомогание, потерю веса, кишечную непроходимость, обструкцию желчных путей, желудочно-кишечное кровотечение. Диагноз устанавливают путем эндоскопии, рентгенологического исследования или КТ, а также с помощью биопсии и гистологического исследования.

Гормонально-активный карциноид. У больных с карциноидным синдромом измеряют суточную экскрецию метаболита серотонина.

Лечение. Радикальное лечение - удаление первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени и пораженных лимфоузлов. Такой подход целесообразен, поскольку карциноиды и их метастазы растут медленно. Если метастазы удалить невозможно, можно назначить паллиативное лечение соматостатином.

В 1968 г. английским гистохимиком Пирсом была выдвинута концепция о существовании в организме особой высокоорганизованной диффузной системы эндокринных клеток, специфической функцией которых является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов (Amine Precursore Uptane and Decarbohylation), - так называемой АПУД - системы. Это позволило значительно расширить и в определенном плане пересмотреть сложившееся взгляды о гормональной регуляции процессов жизнедеятельности. Поскольку спектр биогенных аминов и пептидных гормонов довольно широк и включает в себя многие жизненно важные вещества (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины, гормоны гипофиза, гастрин, инсулин, глюкагон и т.п.), то значительная роль этой системы в поддержании гомеостаза становится очевидной, а изучение ее приобретает все большую и большую актуальность. Помнению многих исследователь открытие АПУД система является одним из самых волнующих достижений современной биологии.

Сначала АПУД-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что АПУД-клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, и т.д.. Позже авторы и сторонники АПУД-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы. В настоящее время доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток.

В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидной нейроэндокринной регуляции в ЦНС, АПУД-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров, сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее АПУД-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.

Дальнейшее развитие АПУД-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов. хемокинов. интегринов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах. С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают АПУД-характеристиками.. В результате возникла современная версия АПУД-теории. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 1). Физиологическая роль ДНИЭС - это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях -- от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.

На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология, которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса.

Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейродегенеративные болезни и синдромы, остеопороз, онкопатология в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения|. Еe клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудоцитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфолотические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 2.

В своих первых статях Пирс объединил в АПУД - систему 14 типов клеток продуцирующих 12 гормонов и располагающихся в гипофизе, желудке, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках и параганглиях. Позднее этот перечень расширился, и в настоящее время известно более 40 типов апудоцитов (таблица).

В последние годы обнаружено присутствие пептидных гормонов в клетках центральной и периферической нервной системы. Такие нервные клетки обозначаются термином « пептидергические нейроны».

Таблица 1. Морфофункциональные характеристики диффузной нейроиммунноэндокринной системы
Системная принадлежность апудоцитов	Типы клеток	Наиболее часто секретируемые субстанции
ЦНС	Апудоциты	Нейрогормоны гипоталамуса, гормоны гипофиза, системные гормоны, катехоламины, другие амины, энкефалины
Автономная нервная система	Хромаффинные и нехромаффинные апудоциты, СИФ-клетки	Катехоламины, энкефалины, серотонин, мелатонин, КТ КТ-связанный пептид, пептид V, цитокины
Сердечно-сосудистая система	Апудоциты	Натрийурические пептиды, амины, цитокины. АКТГ, АДГ, ПТГ, соматостатин, серотонин, мелатонин, эн-
Дыхательная система	Клетки ЕС, L, Р, С, Д	кефалины, КТ, КТ-связанный пептид, «кишечные» гормоны (гормоны ЖКТ) АКТГ, инсулин, глюкагон, панкреатический полипептид,
Желудочно-кишечный тракт, панкреас, печень, желчный пузырь	Клетки А, В, Д, Д-1, РР, ЕС, ЕС-1, ЕС-2. ECL, G, GER, VL, CCK(J), К, L, N, JG, TG, X (А-подобные клетки), Р, М.	соматостатин, катехоламины, серотонин, мелатонин, эндорфин, энкефалины, цитокины, гормоны ЖКТ: гаст-рин, секретин, VIP, субстанция Р, мотилин, холецистоки-нин, бомбезин, нейротензин, пептид V АКТГ, ПТГ, ПТГ-связанный протеин, глюкагон, амины,
Почки и урогенитальный тракт	Клетки ЕС, L, Р, С, Д, М	бомбезин, цитокины Пептидные гормоны, пептид V, катехоламины, серотонин, мелатонин, энкефалины, нейротензин, цитокины АКТГ, СТГ, эндорфины, катехоламины, серотонин,
Надпочечники, щитовид­ная, паращитовидные, половые железы	Апудоциты, С-клетки, В-клетки (онкоциты)	мела-
Иммунная система	Апудоциты тимуса, лимфоидных структур, иммунокомпетентные клетки крови	тонин, инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухолей, интерлейкины, цитокины, КТ- и ПТГ-связанные пептиды Пролактин, ПТГ-связанный пептид, КТ-связанный пептид,
Молочные железы, плацента	Апудоциты	амины, цитокины. Соматостатин, эндорфины, амины, цитокины
Кожа	Клетки Меркеля	Амины, эндорфины, цитокины I
Глаза	Клетки Меркеля
Эпифиз	Пинеалоциты	Мелатонин, сеоотонин, катехоламины

Таблица 2. Эктопическая продукция гормонов и аминов: этиологический и клинический аспект (по L. Frohman с дополнениями) I
Гормоны и биоактивные амины	Клинические синдромы	Типы опухолей	Другие причины
Частные	Редкие
Гипоталамические: кортикотропинрилизинг гормон, АКТГ, мелатонин, соматолиберин, соматостатин, вазопрессин, нейрофизин, окситоцин,серотонин, гистамин, катехоламины	Синдром Кушинга, гиперальдостеронизм, бронхиальная астма, акромегалия, нанизм, синдром Пархона, несахарный диабет, лакторея, карциноид, диэнцефальный синдром	Мелкоклеточный рак легких, карциноид, феохромоцитома, тимома, медуллярный рак щитовидной железы, Ганглиоцитома гипофиза или шишковидной железы	Рак панкреас, 12-перстной и толстой кишки, молочной железы, желчного пузыря, яичка, матки, плазмоцитома, хемодектома, параганглиома, гломусные опухоли	Хронический бронхит, воспалительные, в том числе гранулематозные процессы в гипоталамо- гипофизарной области
Аденогипофизарные: АКТГ, мелатонин, эндорфины, энкефалины, СТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, ХГ плацентарный пактоген, пролактин	Синдром Кушинга, пигментный дерматоз, акромегалия, дистиреоз, дисменорея, бесплодие, гинекомастия, лакторея, метрорагия	Рак легких, желудка, яичников, простаты, почек, панкреас, карциноид, медулярный рак щитовидной железы, тимома, феохромоцитома, опухоли гипофиза и эпифиза	Опухоль коры надпочечника, рак яичка, эндоме-трия, простаты, молочной железы, кишечника, меланома, лимфома, гепатомаг* нейрофиброма	Эндометриоз, воспали- тельные и гранулематоз- ные процессы разной локализации
Системные гормоны: инсулин, глюкагон, паратирин, ПТГ- ген-связанный пептид), кальцитонин, КТ- ген-связанный пептид, эритропоэтин, ангиотензин	Гипогликемия, сахарный диабет, дерматоз, гиперпаратиреоз, остеопороз, ложные опухоли костей гипопаратиреоз, тетания	Рак легких, желудка, островков панкреас, молочной железы, почек, мочевого пузыря, карциноид	Меланома, лимфома, лейкозы, плазмоцитома, злокачественная кортикостерома, феохромоцитома, гепатома, мезенхи- мальные опухоли	Воспалительные и гранулематозные процессы разной локализации, поликистоз почек
ЖКТ-гормоны: Гастрин, VIР, субстанция Р.мотилин, бомбезин, холецистокинин, панкреатический поли пептид, нейротензин	Эритроцитоз, гипертония, панкреатическая холера, гипогликемия, панкреатит, сахарный диабет, малнутриция	Рак легких, доброкачественная и злокачественная опухоль островков Лангерганса, карциноид	Рак желудка, яичников, яичка, простаты	Болезнь Крона, хронический панкреатит
Клеточные гормоны: Цитокины, интерлейкины, дефенсины и т.д.	Миастения, аутоиммунные синдромы, иммунодефицит	Мезенхимальные опухоли, рак панкреас, печени, надпочечников, плазмоцитома, тимома	Рак легких, яичников, нейробластома, феохромоцитома	Эндогенные и экзогенные токсикозы

APUD-система (АПУД-система, диффузная нейроэндокринная система) - система клеток, имеющих предполагаемого общего эмбрионального предшественника и обладающих способностью ситезировать, накапливать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны. Аббревиатура APUD образована из первых букв английских слов:
- А - amines - амины;
- р - precursor - предшественник;
- U - uptake - усвоение, поглощение;
- D - decarboxylation - декарбоксилирование.

В настоящее время идентифицировано около 60 типов клеток APUD-системы (апудоциты), которые встречаются в:
- центральной нервной системе - гипоталамусе, мозжечке;
- симпатических ганглиях;
- железах внутренней секреции - аденогипофизе, шишковидном теле, щитовидной железе, островках поджелудочной железы, надпочечниках, яичниках;
- желудочно-кишечном тракте;
- эпителии дыхательных путей и легких;
- почках;
- коже;
- тимусе;
- мочевых путях;
- плаценте и т.д.

В результате проведенных эмбриологических исследований сделано предположение, что первичные клетки APUD-системы происходят из нервного гребешка (нейро-эндокринно-программированного эпибласта). В ходе развития организма они распраделяются между клетками различных органов. Апудоциты могут в органах и тканях могут располагаться диффузно или группами среди других клеток.

В клетках APUD-системы синтезируются, наряду с биогенными аминами, пептиды. Установлено, что биологически активные соединения, образующиеся в клетками данной системы, выполняют эндокринную, нейрокринную и нейроэндокринную, а также паракринную функции. Следует подчеркнуть, что ряд соединений (вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и др.) высвобождаются не только из клеток APUD-системы, но и из нервных окончаний.

Этот факт и широкое представительство в отделах головного мозга , а также дифференцировка клеток данной системы из нервного гребешка и их расположение в тканях эндокринных желез, связанных с головным мозгом (гипофиз, шишковидная железа и т.д.) позволяет сделать вывод о том, что эта система является особым звеном, ответственным за поддержание гомеостаза организма.
Ряд авторов считают, что APUD-система является отделом нервной системы, помимо центральной, периферической и автономной систем.

Однако на основании анализа данных многочисленных исследований последних лет можно заключить, что в основе механизма регуляции всех органов и систем организма лежит координированное функциональное взаимодействие между эндокринной (в том числе APUD-сиетемой) и нервной системами.

В результате обобщения результатов изучения «получения» и «переноса» информации на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях о состоянии организма в целом и его отдельных частей, что подтверждается фактом идентичности физиологически активных соединений как в нервной системе (нейротрансмиттеры) так и в качестве гормонов APUD-системы. Это позволяет объединить эти две системы, ранее рассматриваемые в отдельности, в универсальную нейроэндокринную систему.