Изосорбида 5-мононитрат был обнаружен как фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Препараты изосорбида 5-мононитрата (моночинкве, мо-номак, моносан) при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Действие этой группы антиангинальных средств не зависит от состояния печени. Изосорбида 5-мо-нонитрат, единственный из всех нитратов, имеет линейную зависимость доза-эффект. Препараты этой группы используют только для предупреждения при­ступов стенокардии. К препаратам изосорбида 5-мононитрата привыкание меньше (кроме депо-препаратов). Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь. Период полувыведения больше, чем у других нитратов, и зависит от формы выпуска, составляя от 2-4 до 6 ч. Продолжи­тельность антиишемического эффекта от 2 до 8 ч. Для уменьшения риска развития гипотензии изосорбида 5-мононитрат рекомендуется принимать после еды.

Пролонгированные препараты изосорбида 5-мононитрата для приема внутрь (оликард ретард, элантан, мономак-депо) используют 1 раз в сутки. Антианги-нальный эффект максимально выражен только через 4 ч. Продолжительность действия составляет 1 0 - 1 4 ч. Спустя 2 0 ч даже после приема 1 2 0 м г препарата эффект отсутствует, несмотря на высокую концентрацию в плазме изосорбида 5-мононитрата, что может быть связано с развитием тахифилаксии.

Производные нитрозопептона

Эринит - пентаэритритола тетранитрат. По сравнению с препаратами лепо-нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида 5-мононитрата малоэф­фективное средство. Применяется редко.

Ишеметгеская бол*»энь се\ь1ш и гиперлитги/кгмин * 159

Сиднонимины

Молсидомин (корватон, сиднофарм).

Фармакодинамика и механизм действия. По механизму действия близок к нитратам. Активизирует гуанилатциклазу, увеличивает образование цГМФ, снижает внутриклеточную концентрацию кальция и расслабляет венозную стенку. В результате уменьшается преднагрузка, снижается напряжение сте­нок левого желудочка, уменьшается потребность сердца в кислороде. Вместе с тем препарат блокирует агрегацию тромбоцитов, снижает давление в системе легочной артерии, в связи с этим применяется также при легочной гипертен-зии, хроническом легочном сердце.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике и значительно мень­ше, чем нитроглицерин, подвержен эффекту первого прохождения через пе­чень. При приеме внутрь биодоступность препарата 60-70%. При приеме внутрь начало действия через 20 мин, продолжительность от 4 - 6 ч (обычные таблет­ки) до 12 ч (ретардные формы). Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при лечении нитратами, и проявляются в виде головных болей, артериальной гипотензии, иногда аллергических реакций.

14.4. Применение β-адреноблокаторов в фармакотерапии ИБС

(подробно клиническая фармакология β-адреноблокаторов рассматривается в главе 16)

Благодаря снижению адренергической активации сердца β-адреноблока-торы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улуч­шение (рис. 14.5). Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного. Убедительных доказательств преимуществ одних β-адреноблокаторов перед другими нет. В соответствии с результатами последних исследований некоторые β-адреноблокаторы умень­шают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол спо­собны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокар­дии, поэтому рекомендуется постепенное уменьшение дозы (см. также главу 16).

НЛР. При лечении β-адреноблокаторами возможны брадикардия, артери­альная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, бронхоспазм, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты 1 (вследствие изменения периферического арте­риального кровотока), гиперлипилемия, нарушение толерантности к углево­дам, в редких случаях импотенция. Могут возникать сонливость, головокру­жения, снижение скорости реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания к применению β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 в минуту), артериаль- 1 Заболевания. связанные с недостаточностью периферического кровообращения в конечностях.

Рис. 14.5. Эффективность β-адреноблокаторов у больных с т е н о к а р д и е й.

ной гипотензии (АД систолическое ниже 100 мм рт. ст.), обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения пе­риферического кровообращения, декомпенсация хронической сердечной не­достаточности, беременность.

Пропранолол. Короткодействующий неселективный р-адреноблокатор без внутренней симпатической активности. При однократном приеме 40 мг антиан-гинальный эффект длится около 3 ч, а при приеме 80 мг - до 8 ч. Дозы препарата подбирают строго индивидуально. У пожилых пациентов повышена биодоступ­ность пропранолола, увеличен Т 1/2 , снижен клиренс препарата, в 2,3 раза выше концентрация в плазме крови. Суточную дозу им следует уменьшать вдвое.

Метопролол. Короткодействующий р-адреноблокатор. Его антиангиналь-ная и гипотензивная активность прямо зависит от концентрации в плазме. Пожилым требуется коррекция дозы, так как период полуэлиминации у них вдвое больше, чем у больных среднего возраста.

Атенолол. Относится к длительно действующим селективным β-адреноб-локаторам. При однократном приеме препарата уменьшается потребность в нитроглицерине и сокращается число приступов стенокардии более чем у по­ловины больных ИБС. По эффективности атенолол равен или превышает ан-тиангинальную активность пропранолола, пиндолола, нифедипина, а по вли­янию на безболевую ишемию миокарда он превосходит пиндолол. Применяется в виде монотерапии либо в комбинации с блокаторами медленных кальцие­вых каналов дигидропиридинового ряда или другими антагонистами кальция 1 раз в сутки.

Иыкгмнческая болезнь с«ргша и гтитйрьтинидсмия ♦ 161

Людям пожилого и старческого возраста вследствие увеличения Т 1/2 в 2 раза дозу в начале лечения уменьшают вдвое и лишь при отсутствии терапевтичес­кого эффекта дозу медленно повышают.

Российский университет дружбы народов, Москва

Пролонгированные органические нитраты по-прежнему широко используются у больных ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения). Хотя клинические подходы к лечению данного заболевания крайне разнообразны и включают целый ряд прогрессивных хирургических методик, нитраты не утратили своего значения. В статье обсуждаются вопросы использования изосорбид-5-мононитрата.
Ключевые слова: нитраты, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве).

Clinical Application for Long-acting Mononitrates

N.V. Sturov

PFUR, Moscow

Long-acting mononitrates are still wildly in use for the treatment of angina. Although there are quite a lot approaches to angina treatment including different advanced surgery strategies, nitrates have not lost their value. The paper discusses issues on 5-isosorbide mononitrate clinical application.
Keywords: nitrates, angina pectoris, myocardial infarction, 5-isosorbide mononitrate (Monocinque).

Ишемическая болезнь сердца занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности по всему миру. Известно, что из клинических форм этого заболевания чаще всего встречается стабильная стенокардия напряжения . Это обстоятельство предопределяет разнообразие лечебных подходов, направленных на улучшение перфузии миокарда, среди которых лекарственная терапия остается надежным и общедоступным методом. Пролонгированные нитраты используются в постинфарктном периоде для профилактики рецидивирования ангинозных приступов, наряду с бета-блокаторами .

По химической структуре нитраты можно разделить на препараты с тремя нитрогруппами (нитроглицерин), двумя нитрогруппами (изосорбида динитрат) и одной нитрогруппой (изосорбида мононитрат). Существуют различные лекарственные формы нитратов, которые представлены в таблице .

Место нитратов в лечении стенокардии

Несмотря на обилие новых препаратов для лечения стабильной стенокардии, нитраты по-прежнему используют широко, причем не только для купирования острых приступов стенокардии, но и для профилактики их развития. Известно, что нитраты в составе комбинированной терапии получают более половины пациентов с ИБС .

Например, довольно значимые позиции отводятся им в рекомендациях Европейского общества кардиологов . В ходе исследования ATP Survay было выявлено, что более 5 приступов стенокардии в неделю переносят 63% пациентов со стенокардией, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% .

Поскольку на сегодняшний день органические нитраты являются группой, наиболее быстро устраняющей болевой синдром стенокардии, причиной столь частого их назначения является необходимость улучшения качества жизни.

Как показало исследование COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года), качественно назначенная фармакотерапия при стенокардии (в т.ч. с использованием нитратов) по позитивному влиянию на прогноз сопоставима с результатами чрескожного коронарного вмешательства. В группе пациентов, получавших медикаментозную терапию и перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=1149), показатели были не лучше, чем показатели в группе, получавшей только фармакотерапию (n=1138). В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, на разных этапах лечения 57–72% пациентов принимали изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН), 43–52% – антагонисты кальция, 86–89% – бета-адреноблокаторы .

Показано, что добавление органических нитратов к получаемой терапии у пациентов с тяжелыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, а именно повышает переносимость физической нагрузки, что дает возможность пациентам сохранять повседневную активность в быту, расширяются возможности самообслуживания .

Применение нитратов пролонгированного действия (в том числе 5-ИСМН) в качестве монотерапии возможно при плохой переносимости бета-адреноблокаторов или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности антагонистов кальция и/или их комбинации с бета-адреноблокаторами возможна замена антагониста кальция на пролонгированный нитрат в лекарственной форме, обеспечивающей ежедневный безнитратный период для предупреждения толерантности , как это обеспечивается препаратом Моночинкве ретард.

Больные стенокардией напряжения I–II функционального класса, как правило, не нуждаются в приеме нитратов длительного действия; при стенокардии напряжения III–IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения антиишемического эффекта в течение всего дня .

Механизм действия всех нитратов связан с тем, что они подвергаются биотрансформации в организме путем денитрозирования с последующим высвобождением оксида азота (NO). Оксид азота, в свою очередь, стимулирует вазодилатацию. Нитраты расширяют в основном участки динамического стенозирования коронарных артерий, но влияют также и на нормальные коронарные сегменты. В результате вазодилатирующего действия нитраты снижают преднагрузку на миокард (венодилатация), а также постнагрузку левого желудочка и давление его наполнения, улучшают коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии .

Эффективность органических нитратов для качественного и длительного контроля эпизодов ишемии связана с целым рядом их дополнительных свойств, таких как улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита оксида азота , некоторое торможение процессов атерогенеза , цитопротекция , антитромботическая активность .

Достаточно широкое применение 5-ИСМН обосновано наличием и целого ряда выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения с применением 5-ИСМН способствуют минимизации возможных побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

Регулярный прием ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение примерно 17 ч. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится как раз на время наибольшей физической активности .

Специальные ретардированные формы 5-ИСМН хорошо переносятся и улучшают течение стенокардии, что показано в исследовании Dutch Mononitrate Quality of Life (453 пациента, продолжительность 6 месяцев). В этой работе было установлено, что применение такой лекарственной формы 5-ИСМН в дозе 100 мг/сут однократно приводит к более выраженному улучшению функционального класса стенокардии по NYHA без увеличения частоты побочных явлений, в сравнении со средней дозой препарата (50 мг/сут однократно) .

В другом крупном исследовании (1350 больных) было продемонстрировано, что на терапию пролонгированным 5-ИСМН лучше отвечают пациенты со стабильной стенокардией и сопутствующей гиперхолестеринемией или сахарным диабетом . Ретроспективный анализ исследования Dutch Mononitrate Quality of Life показал, что пациенты со стенокардией и сопутствующими гиперхолестеринемией и/или сахарным диабетом лучше переносили нитраты при переходе с двукратного на однократный прием в сутки пролонгированных форм, в том числе 5-ИСМН.

Эффективность пролонгированных мононитратов после перенесенного инфаркта миокарда (перехода с внутривенного нитроглицрина на Моночинкве ретард) демонстрирует клинический пример.

Больная А., 78 лет, поступила в кардиологическое реанимационное отделение 05.03.2014 с клиническим диагнозом: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Постинфарктный кардиосклероз. Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

Из анамнеза известно, что больная А. длительное время страдает АГ, первый инфаркт миокарда случился в 2007 году, было проведено лечение согласно действовавшим стандартам. В последние годы регулярной терапии по поводу АГ и ИБС не получала.

Настоящее ухудшение состояния с 25.02., когда почувствовала нарастающий дискомфорт за грудиной. Состояние прогрессивно ухудшалось, появилась выраженная одышка, затем выраженные боли за грудиной с типичной иррадиацией, что заставило больную вызвать бригаду СМП вечером 29.02. Была доставлена с предварительным диагнозом острого инфаркта миокарда в клиническую больницу по месту жительства, определена в кардиореанимацию. Получала стандартную терапию, включавшую в себя внутривенную инфузию гепарина и нитроглицерина. Нитроглицерин переносила плохо в связи с выраженной головной болью. Общее состояние не улучшалось, на следующие сутки загрудинные боли стали рецидивировать, но с меньшей интенсивностью.

В связи с отсутствием положительной динамики, неоднократным рецидивированием ангинозных приступов и с целью проведения коронароангиографии для определения дальнейшей тактики лечения больная А. была 05.03. переведена в кардиореанимационное отделение клинической больницы N.

При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы нормальной окраски, доступные пальпации лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, АД – 140/80 мм рт. ст., ЧСС – 68 ударов в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Периферических отеков нет, пульсация на артериях стоп сохранена.

Диагноз: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 29.02.14. Ранняя постинфарктная стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз (2007). Блокада ПНПГ. НК IIA ст.

07.03. проведена коронароангиография: правый тип коронарного кровоснабжения, многососудистое многоуровневое поражение коронарных артерий, хроническая окклюзия передней межжелудочковой ветви, множественные субтотальные стенозы огибающей ветви, ветви тупого края. От консультации кардиохирурга и рассмотрения вопроса хирургического лечения больная отказалась.

На фоне проводимой терапии (согласно стандарту) загрудинные боли рецидивировать перестали. По факту жалоб на выраженную головную боль на фоне нитроглицерина 12.03 больная была переведена на прием 5-ИСМН (Моночинкве ретард 50 мг однократно утром). На фоне препарата ангинозные приступы более не рецидивировали.

На фоне проводимой терапии в течение АД стабилизировалось на целевом уровне (в среднем 125/70 мм рт. ст.), ангинозные приступы дома не рецидивировали. В течение двух месяцев больная полностью восстановила прежний уровень двигательной активности (передвижение по квартире, обслуживание себя в быту). Карведилол был заменен на бисопролол в эквивалентной дозе ввиду лучшей переносимости. Головные боли на фоне Моночинкве ретард не отмечались.

5-ИСМН обладает благоприятным спектром переносимости. Однако возможны проявления лекарственно-обусловленных реакций, свойственных всем нитратам, среди которых чаще других встречается головная боль, которая, однако, может уменьшаться при продолжении лечения. При использовании любых нитратов следует контролировать артериальное давление и не назначать их совместно со средствами для улучшения эрекции (ингибиторами фосфодиэстеразы-5) в связи с риском опасных гемодинамических нарушений .

Прием пролонгированной формы препарата сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне, что, в свою очередь, снижает частоту лекарственно-обусловленных осложнений лечения .

Кроме того, известно, что применение нитратов чревато развитием толерантности, признаки которой могут определяться уже через 12 ч после приема первой дозы. Чтобы избежать толерантности, используют специальную лекарственную форму 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества (Моночинкве ретард), которые обеспечивает при ежедневном приеме необходимый интервал времени (6–8 ч), достаточный для ресинтеза сульфгидрильных групп . При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступ стенокардии, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), в том числе в утренние часы, сохраняется . Эти данные подтвердили в рандомизированном исследовании с участием больных со стабильной стенокардией напряжения .

Литература

1. D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J. 2000; 139: 272–281.
2. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol. 2005 Sep 5; 51 (3): 307–20.
3. John G.F., Cleland J., Alamgir F. et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 22–7.
4. Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н., Кузнецов В.И. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике. М.: Академиздат, 2014; 72.
5. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.
6. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211–6.
7. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902–3.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341–1381.
10. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients. Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43–50.
11. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503–16.
12. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7.
13. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд., испр. и доп. М. : Литтерра, 2014; 1056.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: МИА, 2005; 1526.
16. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697–8.
17. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res. 2001; 306: 409–16.
18. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res. 1999; 84: 1416–21.
19. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4; 44 (3): 632–4.
20. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2008; Т: 6: 5–6: 11–14.
21. Zwinderman A.H., Cleophas T.J., van der Sluijs H. et al. Comparison of 50-mg and 100-mg sustained-release isosorbide mononitrate in the treatment of stable angina pectoris: effects on quality-of-life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1999 Dec; 50 (12): 963–9.
22. Jansen R., Niemeyer M.G., Cleophas T.J. et al. Independent determinants of the efficacy of nitrate therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000 Dec; 38 (12): 563–7.
23. Ishikura F., Beppu S., Hamada T. et al. Effects of sildenafil citrate (Viagra) combined with nitrate on the heart. Circulation. 2000; 102 (20): 2516–2521.
24. Olesen J., Thomsen L.L., Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci. 1994 May; 15 (5): 149–53.
25. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34: Suppl 2: S21–7.
26. O’Rourke R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease. Curr Probl Cardiol. 2001 Mar; 26 (3): 189–238.
27. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994–2000.

Формула: C6H9NO6, химическое название: 1,4:3,6-диангидро-D-глюцита 5-нитрат.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ нитраты и нитратоподобные средства.
Фармакологическое действие: сосудорасширяющее, антиангинальное.

Фармакологические свойства

Изосорбида мононитрат повышает в эндотелии концентрацию эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота), стимулирует фермент гуанилатциклазу и продукцию циклического гуанидинмонофосфата, снижает содержание ионов кальция в клетках гладкой мускулатуры, снижает тонус сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. Изосорбида мононитрат воздействует в основном на венозные сосуды. Расширяя периферические вены, изосорбида мононитрат снижает венозный возврат к сердцу. Расширяя артериолы, снижает систолическое и среднее артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов. В результате уменьшения пост- и преднагрузки снижает потребность сердечной мышцы в кислороде. Изосорбида мононитрат непосредственно расширяет артерии сердца и улучшает кровоток в сердце, перераспределяет кровоток в ишемизированные участки миокарда, снижает давление заклинивания в легочных артериях, давление в малом круге кровообращения, уменьшает систолическое напряжение стенок левого желудочка и его конечный диастолический объем. Изосорбида мононитрат увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца, снижает частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии (по данным суточного контроля электрокардиограммы). Изосорбида мононитрат улучшает качество жизни пациентов с ишемической болезнью сердца за счет повышения толерантности к физической нагрузке, снижения приступов стенокардии и количества используемого нитроглицерина. За счет снижения преднагрузки способствует разгрузке миокарда при сердечной недостаточности. Изосорбида мононитрат может использоваться для профилактики кровотечения из варикозных вен пищевода при портальной гипертензии, так как снижает давление в воротной вене. Изосорбида мононитрат угнетает функцию тромбоцитов. Изосорбида мононитрат способствует относительному перераспределению кровотока в направлении областей легких со сниженной вентиляцией (слабовентилируемые альвеолярные участки), что может привести к транзиторной гипоксемии (снижение концентрации кислорода в артериальной крови). Изосорбида мононитрат снижает приток крови к правому предсердию, давления в малом круге кровообращения, способствует регрессии симптомов при отеке легких. Расширяет сосуды твердой мозговой оболочки, головного мозга, что может сопровождаться головной болью.
Изосорбида мононитрат хорошо всасывается после приема внутрь. Биодоступность препарата составляет примерно 100%, так как не метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Высвобождение препарата из таблеток не зависит от перистальтики, приема пищи, рН в просвете желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ретардированных форм составляет до 84%. При приеме внутрь препарат обнаруживается в крови через 3,5 минуты, максимальная концентрация достигается через 0,5 – 1 час. Минимальная терапевтическая концентрация препарата в крови составляет 100 нг/мл. Объем распределения равен 600 литров. Между площадью под кривой концентрация - время, концентрацией препарата в крови и принятой дозой существует прямая зависимость. Изосорбида мононитрат с белками плазмы крови почти не связывается (меньше 4%). Период полувыведения составляет 4 – 6 часов. Изосорбида мононитрат метаболизируется в почках, при этом образуются два фармакологически неактивных метаболита (глюкурониды), период полувыведения которых составляет 6 – 8 часов. Изосорбида мононитрат выводится в виде метаболитов (98%) почками. Почечный клиренс равен 1,8 л/мин. У ретардированных форм среднее время поддержания терапевтической концентрации (не меньше 100 нг/мл) составляет 17 часов, а максимальная концентрация в крови достигается через 5 часов. При проведении проб с физической нагрузкой установлено, что антиишемический и антиангинальный эффект простой формы при приеме 20 – 40 мг развивается через 30 – 45 минут и сохраняется 12 часов, ретардированной формы - через 1 – 1,5 часа и сохраняется до суток. Возможно развитие толерантности к изосорбида мононитрату и перекрестной устойчивости к другим нитросоединениям. После отмены лечения (перерыва в терапии) чувствительность к нему быстро восстанавливается. Нарушение функционального состояния почек и печени не оказывает значимого действия на фармакокинетические параметры изосорбида мононитрата. Эффективность изосорбида мононитрата меняется в соответствии с индивидуальной чувствительностью. Однократный прием препарата пациентами со стенокардией 2 – 3 функционального класса обеспечивает антиангинальный эффект (клинически достаточный) на протяжении 6 часов. Прием однократно 50 мг изосорбид-5-мононитрата в течение 1 года приводит к снижению количества случаев депрессии сегмента ST при проведении пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 часов после первого приема, на 46,7% - через 3 месяца, на 52,2% - через полгода и на 66% - через 1 год приема препарата, также происходит снижение числа приступов стенокардии (на 94%) и потребности в нитроглицерине (на 90%).

Показания

Ишемическая болезнь сердца (продолжительная терапия), стенокардия в постинфарктном периоде, стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (профилактика приступов), легочная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (комбинированная терапия).

Способ применения изосорбида мононитрата и дозы

Изосорбида мононитрат принимается внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, не разламывая и не разжевывая. Доза определяется индивидуально. Начальная доза составляет 40 – 50 мг один раз в сутки утром после завтрака (для пролонгированных форм) или 10 – 20 мг 2 раза в сутки. В случае необходимости с 3 – 5 дня терапии дозу можно повысить до 80 – 100 мг один раз в сутки (для пролонгированных форм) или до 20 – 40 мг 2 раза в сутки. При приеме 2 раза в сутки рекомендован асимметричная схема: первый прием сразу после пробуждения, второй - через 7 часов.
При артериальной гипотензии изосорбида мононитрат используют только под медицинским наблюдением.
За больными с митральным или/и аортальным стенозом необходимо особенно тщательное наблюдение при назначении препарата. При необходимости использования препарата на фоне артериальной гипотензии следует совместно использовать препараты, которые обладают положительным инотропным эффектом.
Во время лечения необходимо контролировать артериальное давление, частоты сердечных сокращений.
Не использовать препарат для купирования приступа стенокардии.
Необходимо постепенно отменять препарат, чтобы избежать развития синдрома отмены.
При продолжительном непрерывном использовании высоких доз возможно развитие толерантности. При развитии толерантности рекомендуется отменить препарат на 1 – 2 суток или сделать перерыв на 3 – 5 дней после 3 – 6 недель регулярного применения, заменяя на это время изосорбид мононитрат другими антиангинальными препаратами.
В период использования изосорбида мононитрата необходимо исключить употребление алкоголя.
За счет перераспределения кровотока в гиповентилируемые участки альвеол во время лечения возможно развитие транзиторной гипоксемии.
10 мг изосорбида мононитрата соответствуют 20 мг изосорбида динитрата.
При совместном использовании с сапроптерином рекомендуется контролировать артериальное давление.
Во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься прочими потенциально опасными видами деятельности, где необходимо повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим нитросоединениям), острая левожелудочковая недостаточность, острый инфаркт миокарда с пониженным давлением наполнения левого желудочка, гиповолемия, шок (включая кардиогенный шок), выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт.ст., центральное венозное давление менее 4 – 5 мм рт. ст.), острая сердечная недостаточность, сосудистый коллапс, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тампонада сердца, черепно-мозговая гипертензия, внутричерепные кровоизлияния, черепно-мозговая травма, глаукома, выраженная анемия, токсический отек легких, тяжелый митральный или/и тяжелый аортальный стеноз, кормление грудью, беременность (I триместр), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), совместное использование с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил).

Ограничения к применению

Острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, аортальный и/или митральный стеноз, пролапс митрального клапана, склонность к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, пожилой возраст, тиреотоксикоз, печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, гипотиреоз, неполноценное питание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование изосорбида мононитрата противопоказано в I триместре беременности, во II и III триместре беременности применение возможно при назначении врачом, когда предполагаемая польза для матери выше возможного негативного действия на плод. На время терапии изосорбида мононитратом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия изосорбида мононитрата

Нервная система и органы чувств: слабость, «нитратная» головная боль, возбуждение, головокружение, сонливость, скованность, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям, заторможенность, ишемия головного мозга.
Сердечно-сосудистая система и крови: покраснение кожи лица, гипотензия (включая ортостатическую), тахикардия, усиление симптомов стенокардии (парадоксальный эффект), синкопальные состояния, ощущение жара, коллапс, преходящая гипоксемия, выраженная парадоксальная брадикардия, метгемоглобинемия.
Пищеварительная система: тошнота, сухость во рту, жжение языка, рвота.
Аллергические реакции: зуд, жжение, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: бледность, потливость, транзиторная гипоксемия, повышение уровня ванилин-янтарной кислоты и катехоламинов в моче, развитие толерантности.

Взаимодействие изосорбида мононитрата с другими веществами

Изосорбида мононитрат взаимно усиливает антигипертензивное действие бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, антагонистов кальция, нейролептиков, наркотических анальгетиков, трициклических антидепрессантов, диуретиков, алкоголя, прокаинамида, хинидина, ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (включая варденафил, силденафил, тадалафил), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, дигидроэрготамина.
Барбитураты, ускоряя биотрансформацию изосорбида мононитрата, снижают его концентрацию в крови.
При совместном использовании изосорбида мононитрата с нестероидными противовоспалительными средствами возможно ослабление их действия.
Изосорбида мононитрат ослабляет терапевтический эффект норадреналина, норэпинефрина.
Совместное использование изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев усиливало ортостатическую гипотензию.
Изосорбида мононитрат может снизить антиангинальный эффект нитроглицерина.
Под действие альфа-адреноблокаторов, бета-адреномиметиков возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида мононитрата.
Изосорбида мононитрат увеличивает плазменную концентрацию дигидроэрготамина.
Суматриптан может вызывать коронароспазм, у пациентов со стенокардией Принцметала или ишемической болезнью сердца, которые получают изосорбида мононитрат, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.
При совместном использовании изосорбида мононитрата с м-холиноблокаторами (атропин и другие) увеличивается риск развития повышения внутриглазного давления.
Возможно усиление антиангинального эффекта при совместном использовании изосорбида мононитрата с амиодароном, пропранололом, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (нифедипин, верапамил и другие).
Обволакивающие и вяжущие препараты, адсорбенты снижают всасывание изосорбида мононитрата в желудочно-кишечном тракте.
При совместном использовании всех вазодилатирующих препаратов, механизм действия которых связан с оксидом азота, (в том числе классические донаторы оксида азота (изосорбида динитрат, нитроглицерин, изосорбида мононитрат, молсидомин, нитропруссид натрия)), с сапроптерином (кофермент синтетазы оксида азота) возрастает риск развития артериальной гипотензии.

Передозировка

При передозировке изосорбида мононитратом развиваются ощущение сдавления головы, тахикардия, выраженная гипотензия, ортостатическая гипотензия, пульсирующая головная боль, холодные кожные покровы, покрытые липким потом, или гиперемированные, выраженная потливость, сердцебиение, слабость, нарушение проводимости (блокада), брадикардия, дыхание Куссмауля, затрудненное дыхание, диспноэ, тахипноэ, кровавый понос, головокружение, тошнота, диарея, рвота, спутанность сознания, кома, синкопальные состояния, паралич, лихорадка, нарушения зрения, цианоз, метгемоглобинемия, повышение внутричерепного давления с церебральными симптомами. Необходимо: промыть желудок, придать горизонтальное положение и приподнять ноги, внутривенное капельное введение инфузионных растворов, контроль содержания метгемоглобина в крови, при его повышении - назначение внутрь 1 г аскорбиновой кислоты, внутривенное введение метиленового синего (метилтиониния хлорид) до 50 мл 1% раствора, толуидина синего - 2 – 4 мг/кг массы тела внутривенно быстро, при необходимости - повторно в дозе 2 мг/кг через 1 час, гемодиализ, оксигенотерапия, обменное переливание крови, симптоматическое лечение.

В состав препарата входит активное вещество изосорбид-5- мононитрат , а также несколько вспомогательных элементов:

• моногидрат лактозы;
• микрокристаллическая целлюлоза;
• кукурузный крахмал;
• тальк;
• стеарат магния.

Форма выпуска

Таблетки белого цвета круглой формы с разметкой по центру.

Фармакологическое действие

Моночинкве оказывает преимущественное воздействие на венозные сосуды. Периферический вазодилататор расширяет сосуды, уменьшает уровень преднагрузки, так как расширяет периферические вены, снижает постнагрузку, поскольку уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, расширяет коронарные сосуды, регулирует баланс кислорода в миокарде, стимулирует кровоток и способствует его перераспределению в ишемизированные области.

Активное вещество препарата уменьшает систолическое напряжение стенок левого желудочка и снижает уровень его диастолического объема.

У больных ИБС препарат способствует увеличению толерантности к физическим нагрузкам, параллельно снижая давление в малом круге кровообращения.

Изосорбита мононитрат способствует расслаблению мускулатуры бронхов, желчного пузыря, желчевыводящих путей, мочевыводящих путей, пищевода, толстой и тонкой кишки, в том числе сфинктеры.

Антиангинальный эффект препарата наблюдается уже через пол часа после перорального применения и продолжается в течение максимум шести часов.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данный лекарственный препарат характеризуется быстрой и практически полной всасываемостью с биодоступностью до 100 процентов.

Примерно через полтора часа после приема внутрь достигается максимальная концентрация активного вещества в плазме крови. Через пол часа после приема таблеток терапевтическая концентрация изосорбида мононитрата в крови составляет 250 нг/мл и к четвертому часу достигает 414 нг/мл. К двенадцатому часу терапевтическая концентрация снижается и составляет уже 199 нг/мл, что говорит об очень медленном падении концентрации.

Метаболизация действующего вещества осуществляется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов.

Выводится изосорбид мононитрат почками с периодом полувыведения до пяти часов. Примерно два процента выводится в неизменном виде.

Показания к применению

Поэтому во время приема таблеток или капсул Моночинкве Ретард рекомендуется управлять автомобилем с повышенной осторожностью.

Инструкция по применению Моночинкве

Следуя инструкции по применению Моночинкве взрослые должны начинать прием препарата с минимальной дозы: 5-10 мг два раза в день с разницей в 7 часов между приемами (например, 8 и 15 часов), для уменьшения развития толерантности к активному веществу лекарственного средства.

По назначению врача дозировка может быть увеличена до 10 мг два раза в день на протяжении первых 2-3 дней.

Моночинкве Ретард назначается: по одной капсуле утром в виде однократной дозы. При необходимости лечащий врач может назначить увеличение суточной дозы до 240 мг минимум через три дня после начала приема препарата.

Передозировка

Симптомы передозировки включают гипотонию , пульсирующую , учащенное сердцебиение, нарушения зрения, тахикардию , метгемоглобинемию , потоотделение, метаболический ацидоз и кому .

Высокие уровни сахара в крови или метгемоглобинемия может привести к проявлению признаков или симптомов гипоксии. В случае проявления симптомов передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстрат CYP3A4, (основной).

Взаимодействие Моночинкве с CYP3A4 индукторами : CYP3A4 индукторы снижают уровни / эффект изосорбида мононитрата. Такие лекарственные препараты включают аминоглютетимид, карбамазепин, нафциллин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, и Rifamycins.

Взаимодействие с CYP3A4 ингибиторами : Могут увеличить уровни / эффект изосорбида мононитрата. К таким ингибиторам относятся: азол имидазола, ципрофлоксацин, кларитромицин, диклофенак, эритромицин, изониазид, нефазодон никардипин, пропофол, ингибиторы протеазы, хинидин и .

Взаимодействие с Силденафилом, Варденафилом : Значительное снижение систолического и диастолического артериального давления. Специалисты не рекомендуют применять силденафил, тадалафил, варденафил и препараты подобного действия в течение 24 часов после приема Моночинкве.

Условия продажи

Таблетки и капсулы Моночинкве отпускаются в аптеках только по рецепту специалиста с соответствующей печатью.

Условия хранения

Таблетки следует хранить в герметичной таре при комнатной температуре 15 ° С до 30 ° С (59 ° F до 86 ° F)

Срок годности

Срок хранения препарата после вскрытия блистера составляет 5 лет.

Принимать таблетки и капсулы после истечения срока годности нельзя.

Аналоги Моночинкве

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

К аналогам Моночинкве относятся:

• Монизид;
• Bonivix (Бонивикс);
• Corangin (Корангин);
• Duramonitat;
• Elantan (Элантан);
• Isomonat (Изомонат);
• Medocor (Медокор);
• Monit (Монит);
• Mononit (Мононит);
• Monoket (Монокет);
• Monizol (Монизол);
• Mono-Mack (Моно-Мак);
• Olicard (Оликард).

А. Л. Сыркин, профессор
Е. А. Сыркина, кандидат медицинских наук

ММА им. И. М. Сеченова, ЦКБ № 2 МПС

Нитраты, остающиеся одним из основных компонентов антиангинальной терапии, назначаются при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости почти всем больным ИБС. Изосорбида-5-мононитрат, выпускаемый рядом крупных зарубежных фармацевтических компаний под различными торговыми названиями, сравнительно мало известен практическим врачам в России. Повышенный интерес к нему связан с тем, что изосорбида-5-мононитрат является активным метаболитом широко применяемого изосорбида динитрата. В отечественной медицинской периодике сообщения о применении изосорбида мононитрата немногочисленны.

Нами изучалось действие изосорбида-5-мононитрата оликарда 40 ретард фирмы Solvay Pharma у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов. Следует отметить, что в периодических медицинских изданиях, то есть в основной доступной практическому врачу литературе, единичные статьи посвящены опыту использования оликарда ретард .

Под наблюдением находились 36 больных мужчин в возрасте от 48 до 69 лет (в среднем 55±0,9 года) со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса. Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 9 человек, гипертонической болезнью страдали 21 человек, сахарным диабетом II типа — 7 человек.

Стенокардия II функционального класса имеет место у 11 человек, III функционального класса — у 25 человек. Давность стенокардии составляла от 2 до 10 лет (в среднем 5,6±0,9 года). Частота приступов стенокардии напряжения — от 4 до 14 в неделю (в среднем 11,1±1,2 на одного больного). У 6 больных стенокардией III функционального класса возникали редкие приступы стенокардии покоя.

В данную группу не включались больные с выраженными клиническими симптомами застойной сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Диагноз ИБС верифицировался наличием «классической» стенокардии напряжения, достоверным инфарктом миокарда в анамнезе и/или положительным велоэргометрическим тестом.

Все больные, за исключением двух человек, в прошлом получали изосорбида динитрат или препараты нитроглицерина (сустак, нитронг).

К моменту назначения оликарда 40 ретард больные не менее двух недель получали стабильные дозы b-адреноблокаторов или антагонистов кальция. (Следует отметить, что дозы этих препаратов, назначенных, как правило, участковыми терапевтами, часто представлялись недостаточными и в дальнейшем были увеличены нами у большинства больных; однако мы считали возможным, с учетом стабильного характера стенокардии, оставлять эти дозы на прежнем уровне на период пробного курса лечения препаратом оликарда 40 ретард.) Нитраты, за исключением нитроглицерина при приступе стенокардии, отменялись за 4-5 дней до начала приема оликарда 40 ретард. Препарат назначался всем больным по одной капсуле (40 мг) один раз в сутки утром в течение 25-30 дней. В конце курса проводили повторный велоэргометрический тест.

Эффективность оликарда ретард оценивали по динамике числа приступов стенокардии, количеству принятых таблеток нитроглицерина и толерантности к физической нагрузке по данным велоэргометрии.

Приступы стенокардии напряжения прекратились у 4 человек, их число уменьшились не менее чем на 50% у 17 человек. Таким образом, хороший эффект был достигнут у 21 человека (58,3%). Удовлетворительный эффект — уменьшение числа приступов в неделю на 20-40% — был достигнут у 8 человек (22,2%). У 7 человек (19,4%) количество приступов существенно не менялось.

Известно, что количество приступов стенокардии и число принимаемых таблеток может зависеть не только от эффективности терапии, но и от поведения испытуемого. Например, снижая темп ходьбы для предотвращения болей, пациент может получить ошибочное представление об эффективности того или иного препарата. В связи с этим оценка результатов приема оликарда ретард проводилась по данным велоэргометрического теста (обследовано 32 человека) и дала следующие результаты. Перед первым приемом препарата суммарная выполненная нагрузка составила в среднем 1735±11,5 Вт. В конце назначенного курса оликарда ретард этот показатель возрос до 2376±11,4 Вт.

Прием оликарда ретард вызвал умеренные головные боли, не требовавшие отмены препарата у двух человек. В прошлом из 34 человек, принимавших изосорбида динитрат в суточной дозе 40-60 мг, головные боли возникали у 6 человек, причем двум из них пришлось снизить дозы препарата.

Литература

1. Марцевич. С. Ю., Метелица В. И., Сластникова И. Д. и др. // Кардиология. 1990. № 10. С. 44—46.

2. Метелица В. И., Марцевич С. Ю., Кутищенко Н. П. // Тер. арх. 1994. № 8. С. 22-25.

3. Михайлусова М. П., Барт Б. Я., Куликов С. И. и др. // Тер. арх. 1997. № 1. С. 17-20.

Преимущества мононитратов

• Быстрое и полное всасывание после приема
• Отсутствие эффекта первого прохождения
• Точная кинетика пропорциональная дозе
• Только одно активное вещество
• Низкий коэффициент вариаций — четная корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом