Под комбинированным методом следует понимать такой вид лечения, в который входят, кроме радикального, хирургического, и другие виды воздействий на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения (дистанционная или другие методы лучевой терапии).

Следовательно, комбинированный метод предусматривает использование двух различных по своему характеру, то есть разнородных, воздействий, направленных на местно-регионарные очаги: например, хирургическое + лучевое, лучевое + хирургическое, лучевое + хирургическое + лучевое и т. д. Комбинация однонаправленных методов восполняет ограничения каждого из них в отдельности. При этом необходимо подчеркнуть, что о комбинированном лечении можно говорить только тогда, когда оно применяется по плану, разработанному в самом начале лечения. Если же больного в одном учреждении прооперировали, в другом через некоторое время - облучили, в третьем использовали еще какие-то методы терапии, то такое хаотичное лечение, как справедливо считают многие исследователи, нельзя назвать комбинированным, впрочем как и комплексным. Не следует также путать комбинированное лечение с сочетанным. Сочетанное лечение предусматривает применение двух и более однотипных, однородных по биологическому воздействию способов лечения, направленных на местно-регионарные очаги (например, дистанционная + аппликационная лучевая терапия). До сих пор существуют разногласия, что относить к комбинированному методу лечения: сочетание облучения с любой хирургической операцией, в том числе с паллиативной, или только с радикальной. В интересах адекватной клинической ориентировки и во избежание неоднозначных оценок и трактовки результатов лечения наиболее правильным следует признать современную установку авторитетных радиологов, считающих, что целью лучевой терапии как компонента комбинированного метода является профилактика местно-регионарного рецидива и как следствие этого - в той или иной степени - отдаленного метастазирования (СЛ. Дарьялова и соавт., 1998). Е.С. Киселева (1989) рассматривает лучевую терапию в комбинированном лечении злокачественных опухолей «... как меру «активной профилактики» рецидивов и метастазов у больных операбельными стадиями заболевания, как меру распределения границ операбельности при местно-распространенных опухолях, как способ повышения радикальности лечения при выполнении экономных, органосохраняющих операций». По принципиальным соображениям и с учетом существа вопроса не следует относить к комбинированному методу лечения применение лучевой терапии- при паллиативных и пробных операциях. В этих случаях лучевая терапия преследует иную цель, имеет другие задачи, мишени и методическое обеспечение по целому ряду параметров.

Лучевая терапия как компонент комбинированного метода может быть использована до, во время или после операции либо как в пред-, так и в послеоперационном периодах.

Предоперационная лучевая терапия - наиболее распространенная составляющая комбинированного лечения. Мишенью предоперационного лучевого воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста. Лучевое воздействие при этом существенно снижает биологический потенциал опухоли за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных клеток, повреждает субклинические очаги опухолевого роста, уменьшает риск возникновения рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов, уменьшает общий объем опухоли, купирует параканкрозное воспаление, формирует «ложную капсулу» вокруг опухоли, ограничивает опухоль от окружающих тканей и, следовательно, создает более благоприятные условия для хирургического вмешательства, повышая абластичность, увеличивает резектабельность.

Предоперационная лучевая терапия показана прежде всего при высокозлокачественных недифференцированных формах злокачественных опухолей любой локализации, при опухолях с инфильтративной формой роста, выходе опухолевого процесса за пределы органа и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также при таких локализациях опухоли, например, вблизи жизненно важных структур, когда анатомическое положение органа лимитирует и делает проблематичной выполнение радикальной операции с достаточно полным соблюдением принципов онкологической абластики. Особенно важное значение предоперационная лучевая терапия приобретает при планировании экономных, органосохраняющих операций.

Ряд аспектов идеологии и методического обеспечения предоперационной лучевой терапии остается до сих пор дискутабельным и требует соответствующих углубленных исследований. Вместе с тем к настоящему времени уже сложились и оправдывают себя на практике определенные методики комбинированного лечения, учитывающие, в частности, дозы, режимы и энергию облучения, а также величину интервала между этапами лечебной программы.

Наиболее часто используются в основном методики дистанционного облучения, предусматривающие:

1. классический режим дробного (мелкого) фракционирования дозы - ежедневное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования по 2 Гр в течение 4-4,5 нед до суммарной дозы 40-45 Гр;
2. режим крупного фракционирования дозы - облучение опухоли и зон регионарного метастазирования разовой очаговой дозой 4-5 Гр на протяжении 4-5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр (что эквивалентно 30-36 Гр при обычном фракционировании по 2 Гр в течение 3-3,5 нед) или так называемая интенсивно концентрированная методика предоперационной лучевой терапии.

Предоперационный интервал зависит от методики облучения. С точки зрения противоопухолевого эффекта оперировать следует как можно раньше, так как все процессы, которые происходят в опухоли под влиянием облучения, имеют место уже во время облучения либо через несколько часов после его завершения (так называемый «биохимический уровень повреждений», который световой микроскоп не улавливает). После крупнофракционного облучения оперировать необходимо в ближайшие три дня, максимум в течение первой недели, пока еще не реализовались повреждения нормальных тканей. После классического же варианта предоперационного облучения хирургическое вмешательство надо выполнять через 2-2,5 нед, необходимые для восстановления лучевых повреждений нормальных тканей.

Что касается уровня доз ионизирующего излучения, то, несомненно, чем больше доза, тем больше повреждается опухоль.

Считается, что доза облучения в предоперационном периоде менее 40 Гр (в прямом или эквивалентном исчислении) не способна обеспечить решение задач, стоящих перед лучевой терапией как перед компонентом комбинированного лечения. Однако простое наращивание дозы, особенно при опухолях «глубокой» локализации, невозможно из-за опасности повреждения нормальных тканей, т.е. увеличения риска тяжелых послеоперационных осложнений.

Поскольку результаты комбинированного лечения во многом зависят от степени лучевого повреждения опухоли, именно при комбинированном лечении широко используются достижения современной радиобиологии в клинической онкологии.

Один из основополагающих принципов современной лучевой терапии злокачественных новообразований - максимальное повреждение опухоли при минимальном повреждении окружающих нормальных тканей или, иными словами, расширение радиотерапевтического интервала. Этот принцип может быть реализован на практике различными путями, в частности использованием современной аппаратуры для лучевой терапии, новых методических подходов к дроблению дозы, применением различных способов радиомодификации. Накопленный в ведущих онкологических центрах опыт убедительно свидетельствует о реальной возможности canadian drugs увеличения разрыва между степенью лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей за счет радиомодификаторов разнонаправленного действия: одни из них селективно увеличивают радиочувствительность злокачественных опухолей, другие - избирательно защищают от повреждения нормальные ткани. В этих целях используют нетрадиционные методы фракционирования дозы облучения, различные химические и физические модификаторы - гипербарическую оксигенацию, местную и общую гипоксию, электронакцепторные соединения, лекарственные препараты, иммуномодуляторы, лазерное излучение, индуцированную гипергликемию, искусственную гипертермию и др. При этом оказалось, например, что включение ультравысокочастотной гипертермии в схемы лучевой терапии больных с III и IV стадиями рака ротоглотки, гортани, молочной железы, легких, печени, прямой кишки, костей и мягких тканей позволили в ряде случаев в 1,5-2 раза снизить дозы ионизирующего излучения, увеличить выживаемость, сократить количество калечащих операций и соответственно улучшить качество жизни излеченных пациентов (А.Ф. Цыб и соавт., 2000). Включение электромагнитной гипертермии в программы комбинированного лечения меланомы кожи III неметастатической стадии (T4N0M0) позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 57,2±9,9% до 72,6+5,6% (С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000).

Помимо радиомодификации возможности комбинированного лечения существенно возросли за счет интраоперационного облучения, получившего в последние полтора-два десятилетия «второе дыхание» в связи с совершенствованием радиотерапевтической аппаратуры, в частности ускорителей электронов различных энергий. Преимущества интраоперационной лучевой терапии заключаются в прицельном облучении опухоли или ее ложа при фактически полном экранировании нормальных тканей, т.е. реализуется принцип облучения строго заданного объема на строго определенную глубину. Интраоперационная лучевая терапия является технически сложным методом лечения. Он предусматривает однократное подведение высокой дозы (10-25 Гр) ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом. Интраоперационное облучение в настоящее время рассматривается с позиции использования облучения как компонента комбинированного лечения и может применяться в различных вариантах:

1. облучение опухоли перед ее удалением - вариант предоперационного лучевого воздействия;
2. облучение ложа опухоли после радикальной операции - вариант послеоперационной лучевой терапии;
3. сочетание пред- и послеоперационного облучения - вариант сочетанного лечения.

Метод интраоперационного облучения находится еще в стадии клинического эксперимента. Однако мировой опыт его применения насчитывает уже тысячи пациентов. В СНГ метод широко изучают в Московском НИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН и др. Использование интраоперационного облучения при лечении больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, раком легкого, желудка, пищевода, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, меланомой кожи и др. показало высокие результаты без негативного влияния на частоту и структуру интра- и послеоперационных осложнений и отрицательных лучевых последствий. Полагают, что интраоперационная лучевая терапия оказывается наиболее рациональной в случаях рецидивов опухолей после неоднократного лучевого и комбинированного лечения, когда из-за рубцовых и трофических изменений окружающих тканей исключено наружное облучение.

Послеоперационная лучевая терапия применяется реже предоперационной, хотя некоторые онкологи указывают на ряд ее преимуществ: хирургическое удаление опухоли непосредственно после ее обнаружения, получение объективной и более полной интраоперационной информации о распространенности процесса и о морфологической структуре опухоли посредством изучения удаленного препарата, не подвергнутого предварительно каким-либо лечебным воздействиям, и т.д. Отдельные онкологи не считают послеоперационную лучевую терапию оправданной из-за радиоустойчивости диссеминированных в ране опухолевых клеток и выхода неповрежденных клеток злокачественных новообразований широко за пределы операционной раны. Строго дифференцированный подход к назначению послеоперационного облучения сближает разные точки зрения исследователей.

Мишенью послеоперационного лучевого воздействия являются субклинические очаги опухоли и сохранившие жизнеспособность отдельные опухолевые клетки, рассеянные в ходе операции, либо их комплексы в зоне оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию планируют, как правило, при недостаточном радикализме оперативного вмешательства, нарушении абластики, при опухолях с высокой потенцией к рецидивированию, выявлении большей, чем до операции, распространенности процесса, при распространенных и недифференцированных формах злокачественных опухолей у больных, не подвергавшихся предоперационному облучению. Показания должны быть расширены при неполном удалении опухоли и метастазов. Следовательно, планирование послеоперационного облучения должно быть строго индивидуальным, с учетом особенностей выполненной операции, ее находок, данных морфологического строения опухоли, результатов морфологического исследования тканей по линии резекции и т.д. При некоторых нозологических формах опухолей (например, рак молочной железы) показано облучение также зон регионарного метастазирования, не подвергавшихся хирургическому вмешательству.

При проведении послеоперационной лучевой терапии следует учитывать, что нормальные ткани, находясь после хирургической травмы в состоянии реактивного воспаления, оказываются более чувствительными к лучевому воздействию, а опухолевые клетки, находясь в условиях аноксии и утраченной митотической активности, - наоборот, очень радиоустойчивы. Поэтому применение высоких очаговых доз для лучшего лечебного эффекта невозможно из-за угрозы получения тяжелых повреждений нормальных тканей. Так что выбор надлежащего режима послеоперационного облучения представляется весьма ответственным. Важно, чтобы в каждом конкретном случае не была превышена толерантность здоровых тканей. В качестве ориентира надо иметь в виду следующие положения. Больным, получавшим предоперационную лучевую терапию, после полного заживления раны по показаниям на зоны, где наиболее вероятно развитие метастазов, подводят суммарно около 20 Гр в режиме классического фракционирования дозы, то есть по 1,8-2 Гр пять раз в неделю. Размеры полей, их число и ориентацию выбирают индивидуально в соответствии с операционными находками и радикальностью выполненной операции. Если предоперационную лучевую терапию не проводили, то облучают всю послеоперационную зону (по показаниям - с лимфатическими коллекторами, не подвергнутыми операции), применяя соответствующую суммарную дозу в режиме классического фракционирования (1,8-2 Гр в день) или средние фракции (3-3,5 Гр) с ежедневным дроблением их на 2-3 фракции, подводимые каждые 4-5 ч. Что касается величины суммарной очаговой дозы, то, как известно, для большинства опухолей так называемая канцерицидная доза находится на уровне не ниже 60 Гр. Обобщая свой опыт и данные литературы, различные авторы указывают на широкий диапазон суммарных очаговых доз при послеоперационном облучении (от 40 до 70 Гр), но при этом категорически настаивают на режиме классического фракционирования.

Послеоперационную лучевую терапию начинают, как правило, через 2,5-3 нед после операции, а по показаниям - раньше.

В некоторых случаях, в частности при опухолях, локализующихся в топографо-анатомически сложных областях, для послеоперационной лучевой терапии с успехом применяют методику контактного облучения, когда в ране оставляют полые проводники, по которым затем вводят источники облучения.

Перечисленные аспекты комбинированного лечения не исчерпывают всего многообразия проблемы. Они указывают лишь на основные общие практические направления метода. Разумеется, при каждой нозологической форме злокачественной опухоли комбинированный метод имеет свои показания, особенности и пределы.

Показанием к комбинированному лечению может явиться раз­витый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комп­лексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспали­тельной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.

Противопоказанием к комбинированному лечению служат от­даленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяже­лое общее состояние и преклонный возраст больных.

Комбинированное лечение слагается из радикального хирурги­ческого вмешательства и других, дополнительных видов воздей­ствия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне пораже­ния, используемых перед, во время и (или) после операции.

Наиболее распространенный компонент комбинированного ле­чения - предоперационная лучевая терапия, основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведе­ния хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.

По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует прово­дить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 - 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухо­ли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухо­лью. Суммарная доза составляет 80 - 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гам­ма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 - 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирур­гическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лим­фатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии - сразу по окончании лучевой терапии.

В зада­чи предоперационного облучения входят: снижение биологичес­кого потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, ку­пирование параканкрозного воспаления, в задачи послеопераци­онного - повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.

Среди физических факторов, модифицирующих радиочувстви­тельность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследовани­ями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сен­сибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализу­ется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, тормо­жение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертер­мии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химио­терапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к ле­карственным препаратам, иммунного ответа организма. Вслед­ствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1-2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепло­вое повреждение и эффект последующего облучения. В ко­нечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42-43°С, 30-60-120 мин.) в опухолях, в отличие от нормаль­ных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обес­печивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширя­ется радиотерапевтический интервал.

Комплексное лечение

В связи с особенностями биологии опухолевого роста и разви­тия меланом, характеризующимися склонностью к быстрому рас­пространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патоге­нетическими представляются методы, включающие общие воздей­ствия. Особенно целесообразными и необходимыми они становят­ся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, приме­няется комплексное лечение.

Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздей­ствий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за преде­лами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотера­пия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвяще­но большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма акту­альную проблему современной онкологии.

В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопу­холевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазер­ное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиа­тивная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением но­вых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональ­ных их комбинаций и условий использования расширяются воз­можности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компо­нентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом сомати­ческого состояния каждого конкретного больного, его функциональ­ных резервов и возможностей.

Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтичес­кие воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, преж­де всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Воз­никает, следовательно, необходимость в повышении эффективнос­ти лекарственного лечения не только путем разработки и внедре­ния новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования ре­жимов введения лекарств, изменения условий их действия посред­ством применения модификаторов химиочувствительности опухо­лей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.

Иммунологические аспектыв проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В свя­зи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лим­фатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20-30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опу­холь и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетка­ми в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.

Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сер­дечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, со­стояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит про­тивопоказанием к лечению.

Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.

Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.

С точки зрения онкологического радикализма хирургические вмешательства при основных локализациях злокачественных опухолей подошли к пределу своих технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельное пособие также имеет целый ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться лишь подведением суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. Отсюда возникла идея сочетанного использования этих методов при опухолях, неудачи лечения которых обусловлены местными рецидивами. При преимущественно метастазирующих злокачественных новообразованиях предпочтение отдается комплексированию хирургического вмешательства либо лучевой терапии, а иногда и обоих методов с химио- и гормонотерапией. Комбинированное химио-лучевое лечение применяется и при системных поражениях.

При комбинации лучевой терапии с оперативным вмешательством преимущества перед хирургическим методом достигаются только в тех случаях, когда удается добиться значительного лучевого повреждения опухоли. Вместе с тем в этих ситуациях с особой остротой встает вопрос о сохранности окружающих опухоль нормальных тканей.

К комбинированному лечению нельзя относить любое сочетание хирургического вмешательства и лучевой терапии. Комбинированное лечение - это строго определенное понятие, предполагающее, во-первых, радикальное вмешательство, во-вторых, лучевую терапию, адекватную поставленным задачам по объему облучаемой мишени, уровню суммарных поглощенных доз, методике их дробления, а также соответствующую этим параметрам величину интервала между компонентами комбинированного метода.

Цель пред- и послеоперационного облучения едина и выключается в профилактике локо-регионарного рецидива, и как следствие этого, в определенной степени и отдаленного метастазирования. До мишени при этих двух вариантах облучения различны. В случае предоперационного воздействия - это клинические и субклинические зоны опухолевого роста, в случае послеоперационного - гипотетические отдельные опухолевые клетки либо их комплексы, оставленные в ране и сохранившие жизнеспособность. В задачи предоперационного облучения входит снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических качеств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциальнолетальных повреждений.

Подзадачи предоперационной лучевой терапии могут быть различными в зависимости от объема и локализации повреждения и биологических особенностей объекта облучения. Отсюда и различие в методических подходах: уровне поглощенных доз, методике их дробления, величине предоперационного интервала и т. д.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Лекарственное лечение злокачественных опухолей подразумевает применение различных препаратов, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. Противоопухолевые препараты обладают либо цитостатическим или цитолитическим действием на опухолевую популяцию клеток.

Наиболее интенсивно химиотерапия опухолей развивается последние годы. Это связано с открытием новых активных противоопухолевых соединений, а также с более глубоким изучением молекулярных механизмов их действия, внедрением в клиническую практику цитокинов интерферонов, интерлейкинов гемопоэтинов и других биологически активных препаратов.

ротивоопухолевый эффект можно получить различными путями: прямым повреждающим действием препарата на опухолевую клетку; увеличением времени генерации опухолевых клеток настолько, что они практически перестают делиться; повреждением клеток и потеря ими основных свойств метастазирования и инвазивности; стимуляцией иммунологических реакций направленных на опухолевые клетки; коррекцией апоптоза опухолевых клеток. Однако до сих пор не предложено и не внедрено в клиническую практику универсального противоопухолевого препарата, вызывающего лечебный эффект при большинстве или многих опухолях. Как правило, противоопухолевый спектр действия того или иного химиопрепарата ограничивается новообразованиями нескольких локализаций, а иногда только одной злокачественной опухолью.

В настоящее время в клиническую онкологию внедрено более 60 различных противоопухолевых препаратов, которые можно разделить на следующие группы: алкилирующие препараты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, прочие препараты, гормоны и антигормоны.

Приведенная классификация противоопухолевых препаратов в какой-то степени условна, так как механизм действия отдельных антибиотиков, продуцируемых грибами, похож на таковой алкилирующих веществ, относящихся к синтетическим химическим веществам и др.

Изучение роли гормонального фактора в развитии злокачественного процесса показало, что существует принципиальная возможность лечебного воздействия на этот процесс с помощью гормонотерапии. Злокачественные новообразования могут развиваться непосредственно в эндокринных органах и тканях. Кроме того, установлено, что в некоторых органах и тканях, не обладающих эндокринной секрецией, имеются гормональные рецепторы, посредством которых гормоны оказывают различные воздействия на эти органы. Гормональные рецепторы обнаружены в опухолевых клетках молочной железы, теле матки, предстательной железы и др. В связи с этим гормональная терапия является составной частью лекарственной терапии злокачественных опухолей. Современные подходы к гормонотерапии опухолей включают несколько основных направлений: снижение уровня естественных гормонов, стимулирующих рост опухоли, путем хирургического или лучевого воздействия на эндокринные железы или на регулирующие их системы; блокирование стимулирующего действия гормонов на клетки опухоли посредством воздействия на клетки мишени, в том числе с помощью конкурентных препаратов; повышение чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и использование гормонов в качестве носителей противоопухолевых препаратов.

В гормональной терапии опухолевых заболеваний применяются препараты мужских половых гормонов (андрогены), женских половых гормонов (эстрогены), гормонов желтого тела (прогестины), кортикостероиды. В последнее десятилетие с успехом используются антиэстрогены (тамоксифен и др.) блокирующие рецепторы стероидных гормонов; антиандрогены (флютамид и др.), а также агонисты рилизинг гормона гипофиза (золадекс и др.) блокирующие выработку ФСГ, ЛГ и соматотропного гормона гипофиза.

В последние годы широко изучаются различные физиологически активные вещества, так называемые цитокины, регулирующие процессы пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. К ним относятся интерфероны, интерлейкины, гимопоэтины и др.

Эффективность лечения во многом зависит от клеточной кинетики опухоли и ее пролиферативного пула, которые должны определять выбор противоопухолевых препаратов, их комбинаций и режимы введения.

Основными принципами лекарственной терапии злокачественных опухолей являются: подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия; выбор оптимальной дозы, режима и способа введения, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых токсических реакций со стороны жизненно-важных органов и систем организма.

Назначение химиотерапии возможно только при наличии морфологической верификации злокачественной опухоли; наличие условий для выявления и лечения возможных токсических реакций химиотерапии. Общее состояние больного является одним из важнейших прогностических факторов и в значительной мере определяет успех химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухоли значительным нарушением функции жизненно-важных органов и тканей химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение.

По способу применения противоопухолевых препаратов различают системную, региональную и локальную химиотерапию. К системной химиотерапии опухолей относится введение цитостатиков внутрь, внутримышечно, внутривенно или ректально. Региональная химиотерапия подразумевает воздействие препарата на опухоль путем введения его в кровеносные сосуды, питающие новообразование. При локальной химиотерапии цитостатики вводят в серозные полости при асцитах и плевритах, внутрипузырно при новообразованиях мочевого пузыря, или используют мази для наружного нанесения на опухоль.

Важное значение в химиотерапии опухолей имеет пролиферативная гетерогенность клеток новообразования. Опухолевые клетки находятся в различных фазах жизненного цикла. Оказалось, что противоопухолевая активность различных противоопухолевых препаратов находится в прямой зависимости от фазы цикла деления клеток. В таблице приведены сведения о противоопухолевой активности препаратов в зависимости от пролиферативной гетерогенности популяции опухолевых клеток.В связи с этим в настоящее время в клинической практике используется полихимиотерапия, комбинация противоопухолевых препаратов с лучевой терапией или оперативным вмешательством.

Монохимиотерапия, т.е. применение одного препарата сохранила свое значение в основном только при испытании новых цитостатиков.

Полихимиотерапия подразумевает применение нескольких активных противоопухолевых препаратов, но различающихся по механизму действия. В основе создания новых комбинаций лежит токсикологический принцип. В схему полихимиотерапии включают цитостатики, которые при монохимиотерапии эффективны в отношении данной опухоли, но оказывают разные токсические реакции, т.е. обладают разной токсичностью. Схема МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон) вызывает лечебный эффект при лимфогранулематозе у 80-90% больных, в тоже время применение указанных противоопухолевых препаратов в монохимиотерапии эффективно только у 30-40% пациентов. Однако такой же суммации токсического действия не наблюдается, поскольку эти препараты оказывают разные токсические реакции.

Адьювантная химиотерапия – это дополняющее хирургические и лучевые методы лечения злокачественных опухолей. Основной целью адьювантной химиотерапии является эрадикация опухолевых клеток в зоне операции и микрометастазов опухоли после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Для того чтобы назначать проведение адьювантной химиотерапии необходимо знать биологические и клинические особенности злокачественных опухолей и терапевтическую активность цитостатиков при данной опухоли. Например, рак шейки матки в стадии TIHoMo излечивается более чем в 90% случаев при использовании лучевой терапии, поэтому адьювантную химиотерапию проводить не следует. В тоже время при герминогенных опухолях яичника, остеогенных саркомах, раке молочной железы, нефробластоме у детей адьювантная терапия необходима, так как она значительно увеличивает продолжительность жизни больных даже в запущенных стадиях. Адьювантная химиотерапия должна быть интенсивной и многомесячной. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из которых находятся в фазе покоя и не пролиферируют. Эти клетки практически резистентны к цитостатикам и не повреждаются последним. Адъювантная химиотерапия назначенная без достаточных показаний может способствовать развитию токсических реакций, иммунодепрессии, ослаблению общей резистентности организма и тем самым может ускорить рецидив болезни.

Неоадьювантная химиотерапия назначается до оперативного вмешательства или проведения курса лучевой терапии с целью уменьшения массы опухоли, определения индивидуальной чувствительности опухоли к цитостатикам и выполнения операций в условиях большей абластики. Химиотерапию в комбинации с лучевой терапией используют при многих злокачественных опухолях. Принципиальная необходимость создания такой комбинации заключается в усилении повреждающего воздействия ионизирующего излучения и цитостатиков на опухолевую ткань. Подобный эффект может быть достигнут в результате синергизма противоопухолевого действия лекарственного и лучевого компонентов, меньшего повреждения или отсутствие повреждения нормальных тканей. Химиотерапию можно комбинировать с лучевой терапией только в том случае, если цитостатик активен при данной опухоли и в тоже время не усиливает повреждающее действие облучения на нормальные ткани, входящие в зону лучевого воздействия.

До сих пор не синтезировано ни одного противоопухолевого препарата, который бы строго избирательно воздействовал только на опухолевую клетку. Предполагается, что быстро пролиферирующая опухолевая ткань несколько больше повреждается цитостатиками, чем нормальная. Однако и в ряде нормальных тканей темп пролиферативных процессов весьма высок и именно в них больше наблюдается токсических повреждений. В первую очередь это костный мозг, слизистые оболочки пищеварительного тракта, иммунокомпетентные органы и ткани, волосяные фолликулы, печень, почки и т.д. Вид и интенсивность токсических реакций химиотерапии зависит от ряда факторов, и в частности от дозы препарата или комбинации цитостатиков, режима его применения, общего состояния больного, функций отдельных органов, сопутствующих заболеваний.

Выделяют токсические реакции обусловленные цитостатическим действием препаратов: местнораздражающее воздействие на ткани и сосуды – флебиты, дерматиты и др.; системные осложнения – миелодепрессия, диспептический синдром, нейротоксичность, гепатотоксичность, кардиотоксичность, нарушение репродуктивной функции, иммунодепрессия с развитием интеркуррентной инфекции, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

Условно разделяют непосредственные, ближайшие и отсроченные токсические реакции. К непосредственным токсическим проявлениям, проявляющимися сразу или в течение первых суток относятся тошнота, рвота, диарея, лихорадка. Ближайшие проявления наступают в течение 7-10 дней. К ним относятся угнетение костно-мозгового кроветворения, диспептический синдром, неврологические и токсические поражения органов. Отсроченные токсические реакции возможны через несколько недель после окончания курса лечения.

В заключении хотелось еще раз подчеркнуть, что лекарственная терапия опухолей заняла прочное место в клинической онкологии и ее использование оправдано при многих новообразованиях. Установлена возможность клинического излечения при таких опухолях как хорионэпителиома матки, герминогенные опухоли яичника, лимфообластный лейкоз у детей и др.

Однако в настоящее время химиотерапию в большинстве случаев используют в совокупности с другими методами лечения. В связи с этим на современном уровне развития лекарственной терапии тактика лечения онкологических больных должна строиться с учетом возможности применения противоопухолевых препаратов на разных этапах лечения. Создание новых активных противоопухолевых препаратов и их комбинаций, несомненно, позволит расширить спектр опухолей при которых еще результаты химиотерапии не столь выразительны.

ПЛАН УЧЕБНОГО ЗАНЯТИЯ № 5

Дата согласно календарно-тематическому плану на 2015/2016 учебный год

Количество часов: 2

Тема учебного занятия:

Тип учебного занятия: урок изучения нового учебного материала

Вид учебного занятия: лекция

Цели обучения, развития и воспитания: сформировать знания о принципах лечения больных

Формирование: знаний по заданной теме. Вопросы:

Хирургический метод лечения;

Лучевая терапия;

Лекарственная (химио-) терапия;

Комбинированное, комплексное, сочетанное лечение больных;

Диспансеризация