«Не должно лечить и самой болезни, для которой части и названия не находим, не должно лечить и причину болезни, которая часто ни нам, ни больному, ни окружающим его неизвестны, а должно лечить самого больного, его состав, его орган, его силы».

Профессор М. Я. Мудров (актовая речь «Слово о способе учить и учиться медицине практической или деятельному врачебному искусству при постелях больных», 1820 г.)

Часть 2. читайте в № 6, 2013 г.

Как видно из последних работ, кроме терапевтов и врачей общей практики с проблемой коморбидности весьма часто сталкиваются и узкие специалисты. К сожалению, они крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологи, офтальмологи, хирурги и другие специалисты зачастую выносят в диагноз лишь «свое» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии «на откуп» другим специалистам. Негласным правилом любого профильного отделения стала консультативная работа терапевта, взявшего на себя синдромальный анализ пациента, а также формирование диагностической и лечебной концепции, учитывающей потенциальные риски больного и его отдаленный прогноз.

Таким образом, влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс.

Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению койко-дней, инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств, способствует увеличению вероятности падений у пожилых больных .

Однако в большинство проведенных рандомизированных клинических исследований авторы включали пациентов с отдельной рафинированной патологией, делая коморбидность критерием исключения. Именно поэтому перечисленные исследования, посвященные оценке сочетания тех или иных отдельно взятых заболеваний, трудно отнести к работам, изучающим коморбидность в целом. Отсутствие единого комплексного научного подхода к оценке коморбидности влечет за собой пробелы в клинической практике. Не может остаться незамеченным отсутствие коморбидности в систематике заболеваний, представленных в Международную классификацию болезней X пересмотра (МКБ-10). Уже один этот факт дает основание к дальнейшему развитию общей классификации болезней.

Несмотря на множество неразгаданных закономерностей коморбидности, на отсутствие ее единой терминологии и продолжающийся поиск новых комбинаций заболеваний, на основе имеющихся клинических и научных данных можно сделать вывод, что коморбидности присущ спектр несомненных свойств, характеризующих ее как неоднородное, часто встречающееся явление, которое увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз больных . Неоднородность же коморбидности обусловлена широким спектром вызывающих ее причин .

Существует ряд правил формулировки клинического диагноза коморбидному больному, которые следует соблюдать практикующему врачу. Основным правилом является выделение в структуре диагноза основного и фоновых заболеваний, а также их осложнений и сопутствующей патологии .

Если больной страдает многими болезнями, то одна из них — основная. Это та нозологическая форма, которая сама или вследствие осложнений вызывает первоочередную необходимость лечения в данное время в связи с наибольшей угрозой жизни и трудоспособности. Основное заболевание само по себе или через осложнения может быть причиной летального исхода. Основным является заболевание, послужившее причиной обращения за медицинской помощью. По мере обследования основным становится диагноз наименее прогностически благоприятного заболевания, при этом прочие болезни становятся сопутствующими .

Основными могут быть несколько конкурирующих тяжелых заболеваний. Конкурирующие заболевания — это имеющиеся одновременно у больного нозологические формы, взаимонезависимые по этиологии и патогенезу, но в равной мере отвечающие критериям основного заболевания.

Фоновое заболевание способствует возникновению или неблагоприятному течению основного заболевания, повышает его опасность, способствует развитию осложнений. Данное заболевание, также как и основное, требует безотлагательного лечения.

Все осложнения патогенетически связаны с основным заболеванием, они способствуют неблагоприятному исходу болезни, вызывая резкое ухудшение в состоянии больного. Именно они относятся к разряду осложненной коморбидности. В ряде случаев осложнения основного заболевания, связанные с ним общностью этиологических и патогенетических факторов, обозначают как сопряженные болезни. В этом случае их необходимо отнести к разряду причинной коморбидности. Осложнения перечисляются в порядке убывания прогностической или инвалидизирующей значимости.

Остальные заболевания, имеющие место у пациента, перечисляются в порядке значимости. Сопутствующее заболевание не связано этиологически и патогенетически с основным заболеванием и считается, что существенно не влияет на его течение.

Наличие коморбидности следует учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения той или иной болезни. Данной категории больных необходимо уточнять степень функциональных нарушений и морфологического статуса всех выявленных нозологических форм. При появлении каждого нового, в том числе маловыраженного симптома следует проводить исчерпывающее обследование с целью определения его причины. Также необходимо помнить, что коморбидность приводит к полипрагмазии, т. е. одновременному назначению большого количества лекарственных препаратов, что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, увеличивает материальные затраты пациентов, а поэтому снижает их комплаенс (приверженность к лечению). Кроме того, полипрагмазия, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, способствует резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов. Эти побочные эффекты не всегда принимаются врачами во внимание, поскольку расцениваются как проявление одного из факторов коморбидности и влекут за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов, замыкая «порочный круг».

Единовременное лечение нескольких болезней требует строгого учета сочетаемости препаратов и досконального соблюдения правил рациональной фармакотерапии, основанной на постулатах Е. М. Тареева «Каждое непоказанное лекарство противопоказано» и Б. Е. Вотчала «Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще».

Таким образом, значимость коморбидности не вызывает сомнений, но как же ее измерить у конкретного пациента, например у больной С., 73 лет, вызвавшей скорую медицинскую помощь в связи с внезапно возникшей давящей болью за грудиной? Из анамнеза известно, что много лет пациентка страдает ИБС. Подобные болевые ощущения в груди у нее возникали и ранее, но всегда проходили через несколько минут после сублингвального приема органических нитратов. В данном случае прием трех таблеток нитроглицерина обезболивающего эффекта не дал. Из анамнеза известно, что больная дважды в течение последних десяти лет перенесла инфаркт миокарда, а также острое нарушение мозгового кровообращения с левосторонней гемиплегией более 15 лет назад. Кроме того, пациентка страдает гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2-го типа с диабетической нефропатией, миомой матки, желчнокаменной болезнью, остеопорозом и варикозной болезнью вен ног. Удалось выяснить, что больная регулярно принимает ряд гипотензивных препаратов, мочегонные и пероральные сахароснижающие средства, а также статины, антиагреганты и ноотропы. В прошлом больная перенесла холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни более 20 лет назад, а также экстракцию хрусталика по поводу катаракты правого глаза 4 года назад. Больная была госпитализирована в кардиореанимационное отделение многопрофильного стационара с диагнозом острого трансмурального инфаркта миокарда. В ходе обследования была выявлена умеренная азотемия, легкая гипохромная анемия, протеинурия и снижение фракции выброса левого желудочка.

В настоящее время существует 12 общепризнанных методов измерения коморбидности . Первыми способами оценки коморбидности стали система CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) и индекс Kaplan-Feinstein, разработанные в 1968 и 1974 гг. соответственно. Система CIRS, предложенная B. S. Linn, явилась революционным открытием, так как дала возможность практическим врачам оценивать количество и тяжесть хронических заболеваний в структуре коморбидного статуса их пациентов . Однако она не учитывала возраст больных и специфику болезней пожилого возраста, а поэтому спустя 23 года была пересмотрена M. D. Miller . Разновидность системы CIRS у пожилых больных получила название CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics) .

Правильное пользование системой CIRS подразумевает отдельную суммарную оценку состояния каждой из систем органов: «0» соответствует отсутствию заболеваний выбранной системы, «1» — легким отклонениям от нормы или перенесенным в прошлом заболеваниям, «2» — болезни, нуждающейся в назначении медикаментозной терапии, «3» — заболеванию, ставшему причиной инвалидности, а «4» — тяжелой органной недостаточности, требующей проведения неотложной терапии. Система CIRS оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 56. По мнению ее разработчиков, максимальные результаты не совместимы с жизнью больных. Пример оценки коморбидности представлен в табл. 1.

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, может быть расценена как средней тяжести (23 балла из 56), однако оценить прогноз пациентки не представляется возможным из-за отсутствия интерпретации полученных результатов и их связи с рядом прогностических характеристик.

Индекс Kaplan-Feinstein был создан на основе изучения воздействия сопутствующих заболеваний на 5-летнюю выживаемость больных сахарным диабетом 2-го типа . В этой системе оценки коморбидности все имеющиеся заболевания и их осложнения в зависимости от выраженности органных поражений классифицируются на легкие, средние и тяжелые. При этом вывод о суммарной коморбидности делается на основе наиболее декомпенсированной системы органов. Данный индекс дает суммарную, но менее подробную по сравнению с системой CIRS оценку состояния каждой из систем органов: «0» — отсутствие болезни, «1» — легкое течение заболевания, «2» — заболевание средней тяжести, «3» — тяжелая болезнь. Индекс Kaplan-Feinstein оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 36 . Пример оценки коморбидности представлен в табл. 2.

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, может быть расценена как средней тяжести (16 баллов из 36), однако ее прогностическая значимость опять-таки не ясна ввиду отсутствия интерпретации общего балла, полученного по результатам суммирования заболеваний, имеющихся у пациентки. Кроме того, очевидным недостатком этого способа оценки коморбидности является чрезмерная обобщенность нозологий и отсутствие в шкале большого количества болезней, которые, вероятно, следует отмечать в графе «разное», что уменьшает объективность и результативность этого метода. Однако бесспорное преимущество индекса Kaplan-Feinstein перед системой CIRS заключается в возможности независимого анализа злокачественных новообразований и их тяжести.

Среди существующих сегодня систем оценки коморбидности наиболее распространены шкала ICED и индекс Charlson, предложенный для оценки отдаленного прогноза больных в 1987 г. профессором Mary Charlson.

Данный индекс представляет собой балльную систему оценки (от 0 до 40) наличия определенных сопутствующих заболеваний и используется для прогноза летальности . При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляется один балл на каждые десять лет жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста (т. е. 50 лет — 1 балл, 60 лет — 2 балла) (табл. 3).

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, согласно настоящей методике соответствует легкой степени (9 баллов из 40). Основной отличительной особенностью и безоговорочным достоинством индекса Charlson является возможность оценки возраста пациента и определения смертности больных, которая при отсутствии коморбидности составляет 12%, при 1-2 баллах — 26%; при 3-4 баллах — 52%, а при сумме более 5 баллов — 85%. К сожалению, представленная методика имеет некоторые недостатки — при расчете коморбидности не учитывается тяжесть многих болезней, а также отсутствует ряд прогностически важных заболеваний. Кроме того, сомнительно, что теоретически возможный прогноз пациента, страдающего бронхиальной астмой и хроническим лейкозом, сопоставим с прогнозом больного инфарктом миокарда и инфарктом головного мозга. Некоторые из указанных недостатков индекса Charlson были исправлены R. A. Deyo в 1992 г.. В модифицированный индекс Charlson были добавлены хронические формы ишемической болезни сердца и стадии хронической сердечной недостаточности .

Индекс сосуществующих болезней ICED (Index of Co-Existent Disease) был первоначально разработан S. Greenfield для оценки коморбидности больных злокачественными новообразованиями, а в последующем нашел применение и у других категорий пациентов. Данный метод помогает в расчете продолжительности пребывания в стационаре и риска повторной госпитализации больного после проведенного хирургического вмешательства. Для расчета коморбидности шкала ICED предлагает оценивать состояние пациента отдельно по двум компонентам: физиологическим и функциональным характеристикам . Первый компонент включает в себя 19 сопутствующих заболеваний, каждое из которых оценивается по 4-балльной шкале, где «0» — это отсутствие болезни, а «3» — ее тяжелая форма. Второй компонент оценивает влияние сопутствующих заболеваний на физическое состояние пациента. Он оценивает 11 физических функций по 3-балльной шкале, где «0» — это нормальная функция, а «2» — невозможность ее осуществления.

Проанализировав коморбидный статус больной С., 73 лет, с помощью наиболее востребованных международных шкал оценки коморбидности, мы получили принципиально различные результаты. Их неоднозначность и противоречивость в определенной степени затруднили наше суждение об истинной тяжести состояния больной и осложнили назначение рациональной фармакотерапии имеющихся у нее заболеваний. С подобными трудностями ежедневно сталкивается любой клиницист независимо от клинического опыта и осведомленности в области медицинской науки. Более того, кроме разобранных в этой статье систем оценки коморбидности в настоящее время существуют индекс GIC (Geriatric Index of Comorbidity, 2002) , индекс FCI (Functional Comorbidity Index, 2005) , индекс TIBI (Total Illness Burden Index, 2009), а также ряд шкал, позволяющих пациентам самостоятельно оценивать свою коморбидность . Анализ сопутствующей патологии пациента в том же клиническом случае с помощью этих индексов, несомненно, дал бы новые результаты, но при этом еще более запутал бы практического врача.

Как представляется авторам, основными препятствиями на пути внедрения систем оценки коморбидности в разносторонний лечебно-диагностический процесс является их разрозненность и узкая направленность. Несмотря на разнообразие методов оценки коморбидности вызывает обеспокоенность отсутствие единого общепринятого способа ее измерения, лишенного недостатков существующих методик. Отсутствие единого инструмента, созданного на основе колоссального международного опыта, а также методологии его использования не дает коморбидности «повернуться лицом» к практикующему врачу. При этом из-за разрозненности в подходах к анализу коморбидного статуса и отсутствия составляющих коморбидности в учебных программах медицинских ВУЗов клиницисту неочевидно ее прогностическое влияние, что делает общедоступные системы оценки сопутствующей патологии неаргументированными, а поэтому и невостребованными.

«Специалист подобен флюсу — полнота его односторонняя», — писала когда-то группа авторов под псевдонимом Козьма Прутков, а потому сегодня назрел вопрос проведения обобщающего фундаментального исследования коморбидности, ее свойств и закономерностей, а также ассоциированных с ней явлений и феноменов — исследования у постели больного и у секционного стола. Итогом этой работы должно стать создание универсального инструмента, позволяющего практическому врачу беспрепятственно и необременительно оценивать структуру, тяжесть и возможные последствия коморбидности, проводить целенаправленное обследование больных и назначать им адекватное лечение.

Литература

1. Feinstein A. R. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease // Journal Chronic Disease. 1970; 23 (7): 455-468.
2. Jensen I. Proceedings: Pathology and prognostic factors in temporal lobe epilepsy. Follow-up after temporal lobe resection // Acta Neurochir. 1975; 31 (3-4): 261-262.
3. Boyd J. H., Burke J. D. Exclusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes // Arch Gen Psychiatry. 1984; 41: 983-989.
4. Sanderson W. C., Beck A. T., Beck J. Syndrome comorbidity in patients with major depression or dysthymia: Prevalence and temporal relationships // Am J Psychiatry. 1990; 147: 10-25-1028.
5. Нуллер Ю. Л. Обзор психиатрии и мед психологии. М., 1993; 1: 29-37.
6. Robins L. How recognizing comorbidities in psychopathology may lead to an improved research nosology // Clinical Psychology: Science and Practice. 1994; 1, 93-95.
7. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б., Тхостов А. Ш. Депрессии и коморбидные расстройства. М., 1997.
8. Cloninger C. R. Implications of comorbidity for the classification of mental disorders: the need for a psychobiology of coherence // Psychiatric Diagnosis and Classification. 2002; p. 79-105.
10. Charlson M. E., Sax F. L. The therapeutic efficacy of critical care units from two perspectives: a traditional cohort approach vs a new case-control methodology // J Chronic Dis. 1987; 40 (1): 31-39.
11. Schellevis F. G., Velden J. vd, Lisdonk E. vd. Comorbidity of chronic diseases in general practice // J Clin Epidemiol. 1993; 46: 469-473.
12. Kraemer H. C. Statistical issues in assessing comorbidity // Stat Med. 1995; 14: 721-723.
13. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J. A. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name? A review of the literature // Eur J Gen Pract. 1996; 2 (2): 65-70.
14. Pincus T., Callahan L. F. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously: Predictive markers, socioeconomic status and comorbidity // J. Rheumatol. 1986; vol. 13, p. 841-845.
15. Grimby A., Svanborg A. Morbidity and health-related quality of life among ambulant elderly citizens // Aging. 1997; 9: 356-364.
16. Stier D. M., Greenfield S., Lubeck D. P., Dukes K. A., Flanders S. C., Henning J. M., Weir J., Kaplan S. H. Quantifying comorbidity in a disease-specific cohort: adaptation of the total illness burden index to prostate cancer // Urology, 1999; Sep; 54 (3): 424-429.
17. Fortin M., Lapointe L., Hudon C., Vanasse A., Ntetu A. L., Maltais D. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review // Health Qual Life Outcomes. 2004, Sep 20; 2: 51.
18. Hudon C., Fortin M., Lapointe L., Vanasse A. Multimorbidity in medical literature: Is it commonly researched? // Can Fam Physician. 2005; 51: 244-245.
19. Лазебник Л. Б. Полиморбидность и старение // Новости медицины и фармации. 2007, 1, 205.
20. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М., 2008.
21. Caughey G. E., Vitry A. I., Gilbert A. L., Roughead E. E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. 2008; 8: 221.
22. Белялов Ф. И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. Монография. 2-е изд. Иркутск, 2010.
23. Лучихин Л. А. Коморбидность в ЛОР-практике // Вестник оториноларингологии. 2010; № 2, с. 79-82.
24. Gijsen R., Hoeymans N., Schellevis F. G., Ruwaard D., Satariano W. A. Causes and consequences of comorbidity: a review // Journal of Clinical Epidemiology. 2001; July, vol. 54, issue 7, p. 661-674.
25. Fortin M., Bravo G., Hudon C., Vanasse A., Lapointe L. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Ann Fam Med. 2005; 3: 223-228.
26. Fuchs Z., Blumstein T., Novikov I. Morbidity, comorbidity, and their association with disability among community-dwelling oldest in Israel // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1998; 53 A (6): M447-M455.
27. Daveluy C., Pica L., Audet N. Enquete Sociale et de Sante 1998. 2 nd ed. Quebec: Institut de la statistique du Quebec; 2001.
28. Van den Akker M., Buntinx F., Metsemakers J. F., Roos S., Knottnerus J. A. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases // J Clin Epidemiol. 1998; 51: 367-375.
29. Wolff J. L., Starfield B., Anderson G. Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in elderly // Arch Inter Med. 2002; 162: 2269-2276.
30. Cuijpers P., van Lammeren P., Duzijn B. Relation between quality of life and chronic illnesses in elderly living in residential homes: a prospective study // Int Psychogeriatr. 1999; 11: 445-454.
31. Starfield B., Lemke K. W., Bernhardt T. Comorbidity: Implications for the Importance of Primary Care in Case Management // Ann Fam Med. 2003; 1 (1): 8-14.
32. Van Weel C., Schellevis F. G. Comorbidity and guidelines: conflicting interests // Lancet. 2006; 367: 550-551.
33. DCCT Research Group Reliability and validity of a diabetes quality of life measure for the diabetes control and complications trial (DCCT) // Diabetes Care. 1998; 11: 725-732.
34. Michelson H., Bolund C., Brandberg Y. Multiple chronic health problems are negatively associated with health related quality of life (HRQOL) irrespective of age // Qual Life Res. 2000; 9: 1093-1104.
35. Aronow W. S. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insufficiency and with normal renal function // Am J Card. 2000; 86: 1142-1143.
36. Bruce S. G., Riediger N. D., Zacharias J. M., Young T. K. Obesity and obesity-related comorbidities in a Canadian First Nation population // Prev Chronic Dis. 2011.
37. Верткин А. Л., Скотников А. С. Роль хронического аллергического воспаления в патогенезе бронхиальной астмы и его рациональная фармакотерапия у пациентов с полипатией // Лечащий Врач. 2009; № 4, с. 61-67.
38. Feudjo-Tepie M. A., Le Roux G., Beach K. J., Bennett D., Robinson N. J. Comorbidities of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Population-Based Study // Advances in Hematology. 2009.
39. Deyo R. A., Cherkin D. C., Ciol M. A. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases // J Clin Epidemiol. 1992; Jun; 45 (6): 613-619.
40. Munoz E., Rosner F., Friedman R., Sterman H., Goldstein J., Wise L. Financial risk, hospital cost, complications and comorbidities in medical non-complications and comorbidity-stratified diagnosis-related groups // Am J Med. 1988; 84 (5): 933-939.
41. Zhang M., Holman C. D., Price S. D. et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study // BMJ. 2009; 338: a2752.
42. Wang P. S., Avorn J., Brookhart M. A. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives // Hypertension. 2005; 46 (2): 273-279.
43. Автандилов Г. Г., Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Оформление диагноза. М., 2004.
44. Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Формулировка и сопоставление клинического и патологоанатомического диагнозов. М., 2008.
45. De Groot V., Beckerman H., Lankhorst G. J., Bouter L. M. How to measure comorbidity: a critical review of available methods // J Clin Epidemiol. 2003; Mar; 56 (3): 221-229.
46. Linn B. S., Linn M. W., Gurel L. Cumulative illness rating scale // J Amer Geriatr Soc. 1968; 16: 622-626.
47. Miller M. D., Towers A. Manual of Guidelines for Scoring the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G). Pittsburg, Pa: University of Pittsburgh; 1991.
48. Miller M. D., Paradis C. F., Houck P. R., Mazumdar S., Stack J. A., Rifai A. H. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale // Psychiatry Res. 1992; 41: 237 e48.
49. Kaplan M. H., Feinstein A. R. Acritique of methods in reported studies of long-term vascular complications in patients with diabetes mellitus // Diabetes. 1973; 22 (3): 160-174.
50. Kaplan M. H, Feinstein A. R. The importance of classifying initial comorbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus // Journal Chronic Disease. 1974; 27: 387-404.
51. Charlson M. E., Pompei P., Ales H. L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation // Journal Chronic Disease. 1987; 40: 373-383.
52. Greenfield S., Apolone G. The importance of coexistent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement: Comorbidity and outcomes after hip replacement // Med Care. 1993; 31: 141-154.
53. Rozzini R., Frisoni G. B., Ferrucci L., Barbisoni P., Sabatini T., Ranieri P., Guralnik J. M., Trabucchi M. Geriatric Index of Comorbidity: validation and comparison with other measures of comorbidity // Age Ageing. 2002; Jul; 31 (4): 277-285.
54. Grolla D. L., Tob T., Bombardierc C., Wright J. G. The development of a comorbidity index with physical function as the outcome // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; June; vol. 58, issue 6, p. 595-602.
55. Harboun M., Ankri J. Comorbidity indexes: review of the literature and application to the elderly population // Rev Epidemiol Sante Publique. 2001; Jun; 49 (3): 287-298.
56. Walter L. C., Brand R. J., Counsell S. R., Palmer R. M., Landefeld C. S., Fortinsky R. H., Covinsky K. E. Development and validation of a prognostic index for 1-year mortality in older adults after hospitalization // JAMA. 2001; June 20; 285 (23): 2987-2994.
57. Desai M. M., Bogardus S. T. Jr., Williams C. S., Vitagliano G., Inouye S. K. Development and validation of a risk-adjustment index for older patients: the high-risk diagnoses for the elderly scale // J Am Geriatr Soc. 2002; Mar; 50 (3): 474-481.
58. Carey E. C., Walter L. C., Lindquist K., Covinsky K. E. Development and validation of a functional morbidity index to predict mortality in community-dwelling elders // J Gen Intern Med, 2004; Oct; 19 (10): 1027-1033.
59. Lee S. J., Lindquist K., Segal M. R., Covinsky K. E. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults // JAMA. 2006; Feb; 15; 295: 801-808.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников 1 , кандидат медицинских наук

1

Обзор характеризует особенности современной патологии человека и посвящается феномену коморбидности, или синтропии – множественности, или сосуществованию двух и более заболеваний у одного больного. Обзор обобщает и систематизирует современные представления о коморбидности, знакомит с наиболее важными аспектами этой проблемы, исследуемыми в настоящее время – эпидемиологическими, клиническими, медико-экономическими, генетическими, а также знакомит с понятием дистропии, или обратной коморбидности. Среди многочисленных аспектов коморбидности наибольшее внимание уделяется ее клиническому и общепатологическому значению, в частности маркерности этого феномена, а также важнейшим патогенетическим механизмам, которые могут обусловливать развитие как синтропии, так и дистропии. Среди патогенетических механизмов коморбидности рассматриваются системное воспаление, оксидативный стресс, мезенхимальные дисплазии, молекулярно-генетические механизмы с вовлечением общих сигнальных путей клетки, а также значение коморбидности при отдельных видах патологии, в частности сердечно-сосудистой и онкопатологии.

коморбидность

механизмы патогенеза

клиническое и общепатологическое значение

1. Аршба С.К. Современные аспекты сочетанной патологии: бронхиальная астма и заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей // Педиатрическая фармакология. – 2008. – Т. 5, № 4. – С. 70-75.

2. Белялов Ф.И. Двенадцать тезисов коморбидности // Клиническая медицина. – 2009. – № 12. – С. 69-71.

3. Бернштейн Л.М. Рак гормонозависимых тканей и проблемы коморбидности (сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, остеопороз) // Вопросы онкологии. – 2010. – Т. 56. – № 4. – С. 384-391.

4. Бернштейн Л.М. Гетерогенность ожирения и рак: потенциальная роль бурой жировой ткани // Вопросы онкологии. – 2012. – Т. 58, № 4. – С. 464-472.

5. Бернштейн Л.М. Диабет, ожирение и онкологическая заболеваемость: риски и антириски // Сахарный диабет. – 2012. – № 4. – С. 81-86.

6. Богомолец А.А. Введение в учение о конституциях и диатезах. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 1928. – 228 с.

7. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике // Архив внутренней медицины. – 2011. – № 2. – С. 20-24.

8. Вeрткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность [Электронный ресурс] // Лечащий врач. – 2013. – № 8. - URL: http://www.lvrach.ru/2013/08/15435786/ (дата обращения: 19.09.2016).

9. Галимова Е.С., Нуртдинова Г.М., Кучер О.И., Бойкова И.С. О сочетании заболеваний желудочно-кишечного тракта и бронхиальной астмы // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. – 2010. – № 2 (4). – С. 48-53.

10. Гембицкий Е.В., Кириллов С.М., Ломоносов А.В., Кирилллов М.М. Заболевания пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой // Клиническая медицина. – 2000. – № 3. – С. 54-57.

11. Гендлин Г.Е., Рязанцева Е.Е. Хроническая сердечная недостаточность и риск онкологических заболеваний: существует ли взаимосвязь? [Электронный ресурс] // Атмосфера. Новости кардиологии. – 2013. – Т. 23, № 4. – С. 21–24.

12. Кадурина Т.П., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. – СПб. : Элби-СПб, 2009. – 704 с.

13. Коррейа Л.Л., Лебедев Т.Ю., Ефремова О.А., Прощаев К.И., Литовченко Е.С. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний // Научные ведомости. Серия: Медицина. Фармация. – 2013. – № 4. – С. 12-15.

14. Крылов А.А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клиническая медицина. – 2000. – № 1. – С. 56-63.

15. Куценко М.А., Чучалин А.Г. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС [Электронный ресурс] // РМЖ. – 2014. – № 5. – С. 389.

16. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? [Электронный ресурс] // Лечащий врач. – 2006. – № 6. - URL: http://www.lvrach.ru/2006/06/4534079/ (дата обращения: 19.09.2016).

17. Наумова Л.А., Пушкарев С.В. Соединительная ткань как система: отдельные клинические аспекты // Вестник СурГУ. Медицина. – 2009. – № 3. – С. 45-56.

18. Наумова Л.A. Общепатологические аспекты атрофического поражения слизистой оболочки желудка: особенности клинических и структурно-функциональных проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса. - М. : Издатель¬ский Дом «Высшее Образование и Наука», 2013. – 176 с.

19. Наумова Л.А., Осипова О.Н., Шаталов В.Г. Избыточная масса тела, ожирение и рак желудка // Вестник СурГУ. Медицина. – 2013. – № 3 (17). – С. 29-33.

20. Наумова Л.А., Осипова О.Н., Шаталов В.Г. Рак желудка у пациентов с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани: особенности клиники и морфологии // Вестник СурГУ. Медицина. – 2015. – № 3. – С. 26-31.

21. Нургазизова А.К. Происхождение, развитие и современная трактовка понятий «коморбидность» и «полиморбидность» // Казанский медицинский журнал. – 2014. – Т. 95, № 2. – С 292-296.

22. Победенная Г.П., Ярцева С.В. К вопросу о коморбидной патологии: бронхиальная астма и ожирение // Астма та алергiя. – 2014. – № 2. – С. 54-61.

23. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. – 2015. – Т. 51, № 4. – С. 491-502.

24. Соколова Л.К. Метаболический синдром: клиника, критерии диагностики, принципы терапии [Электронный ресурс] // Международный эндокринологический журнал. – 2010. – № 1 (25). - URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/12259 (дата обращения: 19.09.2016).

25. Хитров Н.К., Салтыков А.Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиций общей патологии // Клиническая медицина. – 2003. – № 1. – С. 5-11.

26. Циммерман Я.С., Димов А.С. Болезнь как явление природы человека: к пониманию и развитию философского наследия В.Х. Василенко. Часть I // Клиническая медицина. – 2014. – № 3. – С. 10-19.

27. Blanco J. A.G., Toste I.S., Alvarez R.F., Cuadrado G.R., Gonzalvez А.М., González I.J., Age, сomorbidity, treatment decision and prognosis in lung cancer // Oxford Journals Medicine and Health. Age and Ageing. – 2015. – Vol. 37, Issue 6. – P. 715-718.

28. Fortin M, Soubhi H, Hudon C, Bayliss EA, van den Akker M. Multimorbidity"s many challenges // BMJ. – 2007. – № 334 (7602). – Р. 1016-1017. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871747/ (accessed 19.09.2016).

29. Jiao Y-U., Wang Y-L., Wu Qi-J. Comorbidity and survival among women with ovarian cancer: evidence from prospective studies // Scientific Reports. – 2015. – № 5. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4484350/ (accessed 19.09.2016).

30. Jorgensen T L, Hallas J, Friis S., Herrstedt J. Comorbidity in elderly cancer patients in relation to overall and cancer-specific mortality // British Journal of Cancer. – 2012. – Vol. 106(7). – Р. 1353-1360. doi:10.1038/bjc.2012.46.

31. Kant P., Hull M.A. Excess body weight and obesity - the link with gastrointestinal and hepatobiliary cancer // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. – 2011. – № 8. – Р. 224 -238.

32. Leontiadis G.I., Molloy-Bland M., Moayyedi P., Howden C.W. Effect of Comorbidity on Mortality in Patients With Peptic Ulcer Bleeding: Systematic Review and Meta-Analysis // American Journal of Gastroenterology. – 2013. – Vol. 108(3). – P. 331-345. doi:10.1038/ajg.2012.451.

33. Oostrom S.H., Picavet J., Gelder B.M., Lemmens L.C., Heymans N., Dijk C.E., Verheij R.A., Schellevis F. G., Baan C.A. Multimorbidity and comorbidity in the Dutch population – data from general practices // BMC Public Health. – 2012. doi:10.1186/1471-2458-12-715.

34. Tonelli M., Wiebe N., Guthrie B., James M.T., Quan H., Fortin M., Klarenbach S.W., Sargious P., Strauss S., Lewanczuk R., Ronksley P.E., Manns B.J., Hemmelgarn B.R. Comorbidity as a driver of adverse outcomes in people with chronic kidney disease // Kidney International. –2015. – Vol. 88(4). – Р. 859-866. doi:10.1038/ki.2015.228.

35. Valderas J.M., Starfield B., Sibbald B. et al. Defining comorbidity: implications for the understanding of health and health services // Ann. Fam. Med. – 2009. – Vol. 7(4). – P. 357–363. doi: 10.1370/afm.983.

36. Wen X-Z., Akiyama Y., Baylin S. B., Yuasa Y. Frequent epigenetic silencing of the bone morphogenetic protein 2 gene through methylation in gastric carcinomas // Oncogene. – 2006. – Vol. 25(18). – P. 2666-2673. doi: 10.1038/sj.onc.1209297.

К важнейшим особенностям современной патологии человека относится преобладание хронических заболеваний, генез которых имеет преимущественно мультифакториальный характер, преобладание заболеваний, отличающихся системностью поражения (атеросклероз, сахарный диабет, заболевания системы соединительной ткани и др.), а также коморбидность, или сосуществование у одного человека нескольких - двух и более заболеваний. Все это обусловливает сложность диагностики, лечения, реабилитации, профилактики (нет одного причинного фактора или фактора риска) и прогноза основных видов патологии .

Вместе с тем индивидуальный подход к больному (персонализация лечения) диктует необходимость глубокого понимания генеза основного и сопутствующих заболеваний, их причинной и патогенетической связи, их комплексной диагностики и рационального лечения .

Термин «коморбидность» (от лат. со − вместе, morbus - болезнь) был предложен в 1970 г. американским исследователем эпидемиологии неинфекционных заболеваний А. Файнштейном, который понимал под этим дополнительные клинические состояния, уже существующие или возникшие на фоне текущего заболевания и всегда отличающиеся от него . Как синонимы «коморбидности» используются также «полипатология» и «мульти»- или «полиморбидность», хотя дискуссия по различному толкованию этих терминов продолжается .

Эпидемиологические данные о распространенности коморбидности значительно варьируют и существенно зависят от параметров выборки (пациенты врача общей практики или специализированной клиники, пол больных, возраст, приверженность исследователей к разным классификаторам болезней), но в целом отмечается увеличение частоты коморбидности с возрастом, особенно у женщин . Так, количество сосуществующих заболеваний у молодых в среднем составляет 2,8, у людей старшего возраста − 6,8. Частота встречаемости феномена коморбидности составляет 69% у больных в возрасте 18−44 лет, достигает 93% у пациентов 45−64 лет и 98% у лиц старше 65 лет . Самая значительная (92%) доля пациентов с коморбидностью выявляется среди больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а к наиболее часто встречающимся сочетаниям болезней относятся сочетание сахарного диабета (СД), остеоартроза (-артрита) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также артериальной гипертензии (АГ), ожирения и гиперлипидемии (ГЛ). Вместе с тем коморбидность не может быть описана с помощью нескольких простых комбинаций заболеваний, которые также не отражают различий в тяжести состояния, влияния на уровень физиологических и психических функций, инвалидизацию . Мы не можем ответить, например, на вопрос - как при сосуществовании у каждого из пациентов трех заболеваний больной ИБС, АГ и СД 2 типа отличается от больного с хроническим заболеванием легких, артритом и депрессией .

Феномен коморбидности - как множественность, или сосуществование двух и более заболеваний у одного больного, широко исследуется в настоящее время с различных позиций - эпидемиологических, клинических, медико-экономических, генетических , предложены различные индексы для его оценки. Индекс Чарлсона (Charlson Index) используется для прогноза летальности, кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (Cumulative Illness Rating Scale ) оценивает все системы организма без специфических диагнозов, индекс сочетанной болезни (Index of Coexisting Disease ) учитывает тяжесть заболевания и нетрудоспособность . Вместе с тем основная цель этих индексов - оценка соотношения количества сосуществующих заболеваний с экономическими затратами здравоохранения .

Наличие нескольких хронических заболеваний у одного пациента ассоциируется со снижением качества жизни, психологическим дистрессом, длительной госпитализацией, увеличением частоты послеоперационных осложнений и высокой смертностью, а также высокой стоимостью медицинского обслуживания . Коморбидность должна учитываться при организации самой системы медицинской помощи, и прежде всего во избежание фрагментации этой помощи как в клинической практике, так и в политике здравоохранения .

Важнейшим направлением, в том числе позволяющим понять перечисленные выше аспекты коморбидности, является, на наш взгляд, исследование ее биологической сути и общепатологического значения. Коморбидность не может пониматься как сумма, или результат сложения того или иного количества болезней и автоматического утяжеления состояния больного, за ней, вероятно, стоят те закономерности формирования патологии человека и та сущность болезни, которые еще предстоит изучить и понять.

Так как нам интересен именно общепатологический аспект коморбидности, то на фоне во многом произвольной трактовки этого феномена, когда под «коморбидность» в ряде публикаций попадают и отдельные нозологические формы с системными проявлениями (одного) заболевания или его осложнения, речь, в частности, идет о СД (системные проявления и осложнения которого трактуются как коморбидность), атеросклерозе, заболеваниях соединительной ткани, точнее, на наш взгляд, суть сосуществования болезней отражает термин «синтропия», хотя во многих работах ставится знак равенства между «синтропией» и «коморбидностью» . Это важно еще и потому, что, помимо общепатологического значения коморбидности, ее клинического значения в целом, есть еще один важный аспект этого феномена - его маркерность, или знаковость отдельных сочетаний болезней, о чем мы далее поговорим, но именно в этом контексте понятие синтропии оказывается более точным.

Итак, выделяют три формы сосуществования болезней: коморбидность, или синтропия; «обратная коморбидность», или дистропия; коморбидность менделевских и многофакторных болезней .

Понятие синтропии («взаимной склонности, «притяжения» двух и более болезней у одного человека) предложено немецкими патологами М. Пфаундером и Л. Зехтом еще до появления термина «коморбидность». Авторы сразу указали не только на связь синтропий с общностью воздействующих факторов, но и особенностями реагирования организма, которые связывали с популярной тогда концепцией о диатезах (особых состояниях организма, характеризующихся склонностью к развитию определенных групп заболеваний) , позднее интегрировавшей в учение о конституциях человека и учение о мезенхимальных дисплазиях, или системной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) .

Синтропия - вид полипатологии, при котором болезни как бы «тянутся» друг к другу, стремятся соединиться или готовят условия одна для другой. В основе синтропий, или закономерно частых сочетаний определенных болезней, удается выявить общность этиологических факторов или патогенетических механизмов. Под дистропией, напротив, понимают редкое или даже невозможное сочетание определенных заболеваний. Так, широко известны такие синтропии, как гипертоническая болезнь (ГБ) и атеросклероз, СД и атеросклероз, при которых взаимосвязь между заболеваниями хорошо понятна. К известной дистропии относится, например, редкое сочетание туберкулеза легких с митральным стенозом, что объясняется неблагоприятным действием хронической гипоксии на микобактерии туберкулеза, являющиеся аэробами. Редко сочетаются рак легких и бронхиальная астма .

Механизмы формирования нозологических синтропий многообразны и среди них особое место занимают наследственные аномалии или болезни с наследственной предрасположенностью , нередко это, как уже было отмечено, многочисленные варианты мезенхимальной дисплазии, или ДСТ. Важнейшую роль в формировании коморбидности играют универсальные патофизиологические механизмы и развивающиеся общепатологические процессы (хроническое воспаление, дистрофия, нарушения крово- и лимфообращения и др.). С одной стороны, изучение большинства синтропий ограничивается фенотипическим уровнем и характеризуется недостатком знания их структурно-генетических основ, с другой - фенотипический уровень исследований имеет большое практическое значение, так как принципиально важно при обнаружении определенных болезней диагностировать характерные для них синтропии (маркерность синтропии).

К одной из широко известных синтропий относится метаболический синдром - взаимосвязанные АГ, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и ожирение, к которым нередко присоединяются холелитиаз, подагра и мочекислый диатез. В происхождении метаболического синдрома значение имеют отклонения от нормального уровня метаболического и энзимологического (ферментативного) статуса организма, конституционально-алементарный фактор (конституция как раз и связана с особенностями ферментативно-метаболического статуса), факторы образа жизни . В многочисленных работах доказана связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью и целым рядом гормональных и метаболических нарушений, которые оказываются, в свою очередь, факторами риска развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД 2 типа. Фенотип проявлений метаболического синдрома зависит от соотношения генетических факторов и факторов внешней среды, но его обязательным компонентом является инсулинорезистентность .

Одну из актуальных проблем здравоохранения представляет сочетание хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) и ССЗ из-за высокого уровня инвалидизации, летальности и бюджетной нагрузки . В ряде работ показано, что хроническое воспаление в дыхательных путях является предиктором риска ИБС независимо от других факторов сердечно-сосудистого риска. Так, снижение на 10% объема форсированного выдоха за 1 секунду увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий - на 20%, при этом возникает и проблема адекватного использования β-блокаторов у больных ИБС, так как их длительный прием может ухудшать показатели функции внешнего дыхания, а значит - увеличивать сердечно-сосудистый риск .

В настоящее время подтверждена связь между воздействием аэрополлютантов, хроническим воспалением в дыхательных путях, ГЛ и прогрессированием атеросклероза через развитие системной воспалительной реакции - повышение в системном кровотоке уровня провоспалительных цитокинов (ЦК) - фактора некроза опухоли альфа (ФНО ɑ), интерлейкина (IL)6, IL 8, IL 1β. Понимание патогенетических основ атерогенеза при ХОБЛ (поступление в системный кровоток провоспалительных ЦК, усиление системного оксидативного стресса, развитие эндотелиальной дисфункции, активация матриксных металлопротеиназ) привело к снижению сердечно-сосудистой смертности у этой категории больных за счет использования в их лечении статинов и противовоспалительных препаратов .

Отмечается и обратная зависимость - влияние ССЗ на развитие обострений ХОБЛ, особенно при наличии нарушений ритма сердца (высок риск и ятрогенно-индуцированных аритмий при использовании высоких доз бронходилятаторов, β2-агонистов). Все перечисленное создает картину своеобразного порочного круга взаимного влияния данных заболеваний при их сосуществовании, или коморбидности .

Определенная сопряженность отмечена между ХСН и онкологическими заболеваниями, установлено, что риск развития онкологических заболеваний у пациентов с ХСН на 68% выше, чем у лиц без недостаточности кровообращения. Причины такой сопряженности могут быть связаны, с одной стороны, с более тщательным обследованием этой категории больных, с другой - с канцерогенным эффектом кардиотропных препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, блокаторов кальциевых каналов), общностью факторов риска (хроническая гипоксия тканей, системная воспалительная реакция как важнейшее звено патогенеза ХСН). Такое сосуществование актуально также в силу сходства многих клинических проявлений ХСН и онкологических заболеваний (появление отеков, одышки, плеврального выпота, цианоза, анемии). Коморбидность в данном случае обусловливает не только дифференциально-диагностические трудности, но и ставит вопрос о возможности существования причинно-следственной связи этих заболеваний . Известно, что ХСН характеризуется гиперактивацией иммунной системы, проявляющейся в повышенной экспрессии провоспалительных ЦК не только в миокарде левого желудочка, но и системном кровотоке, а также высоким уровнем образования свободных радикалов кислорода и азота , способных оказывать генотоксический эффект.

Финальные стадии хронических заболеваний почек также ассоциируются с повышенной частотой развития рака различных локализаций, что может объясняться ослаблением иммунной системы при хронической инфекции и нарушением репарации ДНК .

Коморбидность в онкологии имеет большое клиническое значение. Изучение причин смерти по результатам патологоанатомических заключений показывает, что лишь в одном случае из пяти она ограничивается одной причиной, число причин может достигать 16 и в среднем составляет 2,68. Даже при наличии злокачественных новообразований сосуществование другой хронической неинфекционной патологии не исключает ее влияния на ухудшение состояния больного. Коморбидность накладывает своеобразный отпечаток на всю «траекторию» опухолевого процесса: от формирования предиспозиции к нему до установления диагноза, лечения и реабилитации .

Так, сопутствующие заболевания при раке различной локализации могут влиять на выбор лечения, определяя низкую толерантность к адъювантной химиотерапии, оказывать влияние на задержку диагностики основного заболевания . Вместе с тем, в частности на примере рака легкого (РЛ), показано, что, несмотря на преобладание (30-50%) среди больных РЛ людей в возрасте старше 70 лет и высокую частоту у них сопутствующих заболеваний (преимущественно сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ), прогностическое влияние и возраста, и самих сопутствующих заболеваний остается спорным. Определяющее прогностическое значение может иметь характер сопутствующей патологии и биологический, а не паспортный возраст пациента .

Собственные исследования коморбидности при раке желудка (РЖ) у больных с наличием и отсутствием висцеральных признаков системной недифференцированной ДСТ в целом показали высокую частоту ассоциированности РЖ с гастритическим и язвенным анамнезом у больных (68,2%), хронической патологией гепато-панкреато-дуоденальной зоны (67,3%), в частности желчнокаменной болезнью (20,0%), хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (52,7%), полинеоплазиями (15,4%), у женщин - с заболеваниями (65,0%), относящимися к клиническим маркерам гиперэстрогенемии (пролиферативные процессы в эндо- и миометрии, дисфункции яичников, мастопатии). Среди особенностей коморбидности у больных РЖ и системной недифференцированной ДСТ были выделены: высокая частота стигматизации желудочно-кишечного тракта (47,6%) и мочеполовой системы (42,9%), высокая частота феномена кистообразования в различных органах (65,1%), но чаще в почках (38,1%). Выявленные особенности, с одной стороны, могут иметь маркерное значение для формирования групп риска по развитию РЖ (в частности, у пациентов с ДСТ), с другой - ставят вопрос о механизмах формирования различных видов коморбидности при РЖ . На наш взгляд, связь между кистообразованием, желудочным канцерогенезом и системной недифференцированной ДСТ (последняя из которых определяется разнообразными дефектами ферментов синтеза и распада экстрацеллюлярного матрикса, морфогенетических белков соединительной ткани, многочисленных факторов роста, их рецепторов и антагонистов, представленных преимущественно молекулами адгезивного комплекса) может объясняться через общий характер нарушений в различных сигнальных путях клетки, в частности Wnt-сигнальном пути, TGF-пути, нарушения экспрессии ряда общих генов, например гена костного морфогенетического белка, изменения экспрессии которого ассоциируются с различными аномалиями почек и другими мезенхимальными дизморфиями, а также желудочным канцерогенезом .

В целом патогенетическая связь многих сосуществующих заболеваний еще нуждается в глубоком изучении. Так, среди синтропий заслуживает внимания сочетание язвенной и гипертонической болезни (частота сочетания достигает 12,9%), язвенной болезни и хронических заболеваний легких (10,6%) . Риск смертности при язвенной болезни, осложненной кровотечением, выше при наличии 3 и более сопутствующих заболеваний, чем при наличии одного и двух, он также выше при сопутствующих заболеваниях печени, почек, злокачественных новообразований, чем при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем .

Актуальность представляет и обратная связь - высокая частота гастродуоденальной патологии воспалительно-дегенеративного или эрозивно-язвенного характера у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Частота выявления такой синтропии, по данным разных авторов, колеблется от 2,7 до 98%. Чаще (от 30 до 100%) выявляется гастрит, при этом частота атрофического гастрита достигает 30% и более. Те или иные морфологические изменения слизистой оболочки желудка выявляются даже у каждого второго ребенка с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы. При нарастании степени выраженности хронической дыхательной недостаточности изменения гастритического характера выявляются, по существу, у каждого больного . В патогенезе такого сочетанного поражения значение может иметь формирование хронической тканевой гипоксии, вследствие нарушения микроциркуляции и реологических свойств крови, снижение регенераторного потенциала слизистой оболочки желудка (СОЖ), в частности вследствие нарушения нереспираторной метаболической функции легких и накопления в крови продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов) и других ЦК, обусловливающих развитие системной воспалительной реакции. При сочетании БА и патологии желудочно-кишечного тракта большое значение придается единому механизму иммунных нарушений, в частности на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани .

По нашим данным, частота сочетанного атрофического поражения слизистой оболочки бронхов и желудка значительно выше, причем заслуживает внимания тот факт, что она зависит от характера процесса в респираторной системе. В патологическом ряду от первично атрофической бронхопатии (АБП), АБП на фоне хронической обструктивной патологии и профессиональной пылевой патологии легких к РЛ частота сочетанного поражения СОЖ и эпителиальной выстилки бронхов составляет при первых трех вариантах патологического процесса соответственно 51,9, 25,6 и 43% случаев и достигает максимума при периферическом РЛ - 77% случаев, что, вероятно, может рассматриваться в качестве клинического маркера системных нарушений эпителио-стромальных отношений, снижения морфогенетической и защитной функции системы соединительной ткани .

В последние годы отмечается не только увеличение частоты заболеваемости бронхиальной астмой (БА), но и частоты ее сочетаемости с ожирением различной степени выраженности, достигающей 28-44%. Формирование «порочного круга» при сочетании БА и ожирения определяется многочисленными общими патогенетическими механизмами. Это увеличение в крови уровня провоспалительных ЦК (TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, сосудистого эндотелиального фактора роста), вырабатываемых адипоцитами и определяющих как развитие системного воспаления, так и формирование в слизистой оболочке бронхов не эозинофильного, а нейтрофильного воспалительного ответа. У больных с ожирением выявляется усиление иммунных реакций, опосредованных Т-лимфоцитами хелперами (Th) 2-го типа под воздействием постоянного избыточного синтеза IL-6 и, вероятно, лептина, уровень экспрессии которого увеличивается при увеличении массы тела. В основе патогенеза БА также лежит дисбаланс Th с активацией Th-2 типа, следствием которого становится развитие хронического воспаления в дыхательных путях. Важным звеном патогенеза и БА, и ожирения является оксидативный стресс, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и ряда протеолитических ферментов (матриксных металлопротеиназ, катепсина G и др.), повреждающих эндотелий сосудов малого круга и легочный интерстиций, а также стимулирующих образование ангиотензина II и повышение чувствительности к нему сосудов. За формирование эндотелиальной дисфункции, имеющей существенное патогенетическое значение в поражении сосудов малого круга и формировании легочного сердца, ответственен при ожирении также низкий уровень адипонектина, который, в свою очередь, стимулирует синтез оксида азота в эндотелии сосудов и угнетает продукцию TNFɑ .

Сходные патогенетические механизмы (хроническое системное воспаление, оксидативный стресс, свободнорадикальное повреждение ДНК и др.) лежат в основе сосуществования ожирения и целого ряда злокачественных заболеваний . Избыточным весом у европейцев обусловлены 3,2% случаев рака у мужчин и 8,6% - у женщин . В проводимом нами исследовании коморбидности у больных РЖ избыточная масса тела (предожирение и ожирение I-III степени) была отмечена у 61,5% больных .

Синтропии, как природно-видовое сочетание двух и более патологических состояний у индивидуума и его ближайших родственников, не являются случайными и имеют эволюционно-генетическую основу. Гены, обусловливающие развитие синтропий и названные синтропными, представляют собой наборы функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованы во всем пространстве генома человека и вовлечены в общие для данной синтропии биохимические и физиологические пути .

Фенотипическая информация о сочетании болезней человека по мере совершенствования технологий генотипирования дополняется построением генных сетей с последующим анализом «ген-фен» ассоциаций. Если ранее сетевые инструменты использовались для анализа взаимодействия генов при отдельном заболевании, то в настоящее время разработана концептуальная основа для исследования связи всех заболеваний человека («феном» болезней) с полным списком генов, контролирующих заболевание («геном» болезней), что создает глобальную картину «дизисома», включающую все известные ассоциации «ген - болезнь». Дизисом - это набор всех известных ассоциаций «ген - болезнь», организованных в сеть болезней человека (human disease netwok - HDN), состоящую из узлов (хабов), в которых находятся болезни, и соединяющих ребер, которые представлены общими причинно-зависимыми генами. Так, исследование генетического профиля (использованы 1400 генетических маркеров) в трех различных выборках сердечно-сосудистого континуума: пациенты, имеющие только ИБС, пациенты с сочетанием ИБС, СД 2 типа, АГ и гиперхолестеринемии (ГХ) и пациенты с сочетанием двух болезней - ИБС и АГ, показало, что между сочетанием нескольких и двух заболеваний (ИБС и АГ) имелось два общих генетических маркера (SEZ6L rs663048 и rs6501455); между сочетанием ИБС с АГ и только ИБС - один общий маркер (SCARB1 rs4765623). Между сочетанием четырех болезней и ИБС не было общих генов из числа изученных. Анализ принадлежности ассоциированных генов к тому или иному метаболическому пути показал, что гены липидного обмена вовлечены в формирование всех трех вариантов сочетания болезней сердечно-сосудистого континуума, а гены иммунного ответа являются специфическими для ИБС и не вовлечены в формирование синтропии .

В настоящее время установлено, что ассоциации болезней на уровне клинических фенотипов имеют молекулярно-генетическую основу - общие гены и перекрывающиеся метаболические пути .

Парадоксальными оказались находки при генетическом анализе обратной коморбидности, или дистропиях - дистропные гены оказались одинаковыми для болезней с контрассоциативными отношениями. Так, с помощью транскриптомного метаанализа установлены молекулярные доказательства обратной коморбидности для трех заболеваний центральной нервной системы: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, и трех типов рака: рака легких, простаты и прямой кишки. Выявлено, что 74 гена одновременно подавляются при трех указанных заболеваниях ЦНС и усиливают активность при этих трех видах рака. Напротив, экспрессия 19 генов одновременно усиливается при трех изученных заболеваниях ЦНС и подавляется при трех типах рака. Теоретически нельзя исключить, что некоторые из препаратов, используемых для лечения расстройств ЦНС, могли бы вызвать реверсию экспрессии ряда генов, контролирующих развитие рака. Механизмы обратной коморбидности могут иметь большое значение для уточнения патогенеза и лечения многих широко распространенных и социально значимых заболеваний, в частности - онкопатологии .

Одним из актуальных аспектов проблемы коморбидности являются вопросы лечения. Будучи распространенным явлением в практике современного врача, коморбидность, нередко сопровождается полипрагмазией - назначением пациенту большого числа лекарственных препаратов в стремлении лечить все болезни, составляющие конкретную синтропию, что не только не ведет к достижению поставленной цели, но нередко становится опасным, вызывая ятрогению .

Одним из подходов к лечению множественных сочетанных заболеваний является «узловая терапия синтропных заболеваний», направленная на модуляцию или даже «распад» узловых сетей, участвующих одновременно в регуляции нескольких сигнальных путей, общих для соответствующей синтропии. Так, показано, что у больных ранними формами коронарного атеросклероза в сочетании с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, псориаз) статины являются общим, эффективным и безопасным лекарственным средством .

Сосуществование и взаимное влияние заболеваний усложняет формирование диагноза, в логической структуре которого должна найти отражение конкретная синтропия у данного больного. С этой целью используют диагностические рубрики: основное, фоновое, сопутствующие заболевания.

Основным из имеющихся у больного нескольких заболеваний правомерно считать ту нозологическую форму, которая сама по себе или вследствие своих осложнений обусловливает в настоящее время наибольшую угрозу трудоспособности и жизни больного и требует неотложного лечения.

Формализация диагноза в соответствии с принятыми рубриками нередко сопровождается нарушением логики развития патологического процесса. Здесь присутствует элемент условности, характерный для любой классификации, или элемент договоренности, достигнутого согласия, в частности это касается такого патологического процесса, как атеросклероз. Но, даже отступая от логики развития патологического процесса в угоду принятой классификации, врач должен понимать истинную суть вещей.

Библиографическая ссылка

Наумова Л.А., Осипова О.Н. КОМОРБИДНОСТЬ: МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=25301 (дата обращения: 31.01.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Коморбидные состояния – одна из актуальнейших проблем современной ревматологии. Появление новых диагностических методов способствует лучшему пониманию патогенетических связей между различными патологическими процессами, происходящими в организме пациента. Так, например, отмечено ускорение развития и прогрессирования атеросклеротического поражения на фоне хронического воспаления.

Коморбидные состояния у пациентов с ревматическими заболеваниями встречаются достаточно часто (58% пациентов с РА имеют хотя бы одно сопутствующее заболевание и 25% - несколько сопутствующих заболеваний (Symmons D., 2006).

Наличие коморбидной патологии ведет к ухудшению прогноза, снижению качества жизни, повышению частоты встречаемости осложнений, возникновению полипрагмазии, в результате которой снижается комплаентность. При коморбидных состояниях не всегда представляется возможность следовать рекомендациям по обследованию пациентов и создаются трудности подбора адекватной терапии . Так, например, по данным исследования COMORA, ежегодная оценка факторов риска развития сердечно–сосудистых событий проводилась только у 59,4% пациентов, задействованных в исследовании.

Все вышесказанное показывает необходимость уделять большое внимание коморбидной патологии при системных заболеваниях соединительной ткани.

В этой работе мы поставили цель рассмотреть, на наш взгляд, самые актуальные коморбидные состояния при ревматических заболеваниях.

Коморбидные поражения сердечно–сосудистой системы

Актуальность проблемы поражения сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях обусловлена, прежде всего, высоким уровнем распространенности ревматических заболеванийсреди населения в общей популяции. При системных заболеваниях соединительной ткани возможны различные варианты поражения сердечно–сосудистой системы.

Поражение сердечно-сосудистой системы занимает одно из ведущих мест в структуре распространенности и смертности у пациентов с коморбидной патологией при ревматических заболеваниях. Данные разных авторов по сравнению частоты причин летальных исходов у пациентов с системной красной волчанкой (коморбидные инфекции и кардиоваскулярная патология) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Причины летальных исходов при системной красной волчанке, %

Автор	Инфекции	Кардиоваскулярная патология
D. Wallace	21	20
S. Rosner	33	3
T. Helve	17	6
V. Ward	22	16
Е. Лучихина	30	20

Распространенность коморбидного поражения сердечно–сосудистой системы, по данным разных авторов, различна. Так, по данным исследования COMORA, она составила, в среднем, 6% (от 1% в Марокко до 17% в Венгрии) . По данным, представленным в исследовании О.Б. Яременко "коморбидные состояния при ревматоидном артрите", патология сердечно–сосудистой системы занимает первое место по частоте встречаемости (таблица 2) .

Таблица 2. Частота коморбидных состояний при ревматоидном артрите

Патология	Частота коморбидных состояний у больных ревматоидным артритом, %
Сердечно–сосудистой системы	27,1
Желудочно–кишечного тракта	20,6
Эндокринной системы	18,8
Ревматологическая	13,8
Мочевыделительной системы	9,6
Дыхательной системы	1,8
Другая патология	8,3

Так как хроническое воспаление способствует поражению сердечно–сосудистой системы, в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) предлагается умножать кардиоваскулярный риск на 1,5 при ревматоидном артрите, если имеются 2 из следующих 3 критериев :

– длительность заболевания более 10 лет;

– наличие ревматоидного фактора или антицитруллиновых антител;

– наличие внесуставных проявлений.

Наиболее распространенными факторами риска развития поражения сердечно–сосудистой системы являются артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия .

Чаще всего среди коморбидных состояний у пациентов с ревматоидным артритом встречалась гипертоническая болезнь (83,1%), ишемическая болезнь сердца (10,2%) .

Имеющаяся аутоиммунная патология отягощает течение основного заболевания по следующим механизмам :

– ускорение прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла;

– первичное поражение сердечно–сосудистой системы при аутоиммунном заболевании;

– поражение органов при применении лекарственных препаратов.

Хроническое воспаление вносит весомый вклад в прогрессирование атеросклероза за счет гиперэкспрессии молекул адгезии (селектины, интегрины), дисфункцией эндотелия. К факторам, ведущим к развитию дисфункции эндотелия, относятся курение, диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, воспаление, менопауза, гипергомоцистеинемия. В результате, эндотелиальные клетки теряют способность секретировать оксид азота в ответ на стимулирующие факторы, и развивается дисбаланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами .

Известно несколько молекулярных посредников медиаторов воспаления (NF–kB, AP–1, NFAT, STAT), которые индуцируют экспрессию и РНК. Особое значение имеет ядерный фактор NF–kB, которому отводят важную роль в развитии воспаления при ревматических заболеваниях, а также в атеросклеротическом поражении сосудов. С помощью NF–B активируется широкий спектр генов, принимающих участие в регуляции воспаления .

Поражение сердца при васкулитах, чаще всего, обусловлено поражением коронарных артерий. При хроническом воспалительном процессе возникает дисбаланс между про– и противовоспалительными цитокинами. В результате возникает дисфункция эндотелия, проявляющаяся в его неспособности вырабатывать вазодилатирующие агенты (например, оксид азота).

У пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией чаще наблюдаются эпизоды безболевой ишемии миокарда. Приступ стенокардии у таких пациентов чаще протекает в виде слабости, одышки, боли в шее, плече. Миокардит при ревматоидном артрите чаще всего выявляется на высоте активности аутоиммунного процесса и не имеет специфических клинических проявлений. Патогмоничным признаком ревматоидного артрита являются ревматоидные узелки в миокарде, перикарде и эндокарде в основании митрального и аортального клапанов, в области фиброзного кольца. В исходе узелка развивается склероз, вызывающий формирование недостаточности клапанов . При артериите Такаясу миокардит встречается почти в половине случаев .

Обычно миокардит сочетается с эндокардитом. В большинстве случаев эндокардит протекает благоприятно, однако, у некоторых пациентов могут возникать клапанные пороки (чаще митральная недостаточность), требующие хирургической коррекции .

При системной красной волчанке нарушения коронарного кровотока, по данным сцинтиграфии, описаны у 40% пациентов . Уровень СРБ ассоциируется с суммарным коронарным риском, толщиной КИМ сонных артерий и может использоваться в качестве маркера кардиоваскулярного риска у мужчин с СКВ. Концентрация растворимых рецепторов ФНОа и рСБ40 лиганда взаимосвязана с наличием атеросклероза и толщиной КИМ сонных артерий при СКВ .

При артериите Такаясу поражение аортального клапана, наряду с аневризмами, ретинопатией, артериальной гипертензией, является одним из осложнений, которые, по критериям, предложенным K. Ishikawa в 1981 году, влияют на прогноз заболевания .

В диагностике поражения сердца при системных васкулитах имеет значение не только сбор жалоб и анамнез, электрокардиограмма, но и визуализирующие методы (ЭХО КГ). Для оценки выраженности атеросклеротического поражения используются УЗИ сонных артерий с оценкой толщины комплекса интима–медиа, коронароангиография. Эхокардиографическое исследование позволяет изучить состояние клапанного аппарата, перикарда, сократимости и др. Однако, несмотря на все вышеперечисленные методы, главным способом верификации диагноза является биопсия миокарда .

В таблице 3 представлена стратификация риска у больных артериальной гипертензией .

Таблица 3. Стратификация риска у больных артериальной гипертензией

Факторы риска, поражение органов–мишеней и сердечно–сосудистые заболевания	Уровень артериального давления (мм рт.ст.)
	Высокое нормальное 130–139/85–89	Артериальная гипертензия I степени 140–159/90–99	Артериальная гипертензия II степени 160–179/100–109	Артериальная гипертензия III степени
Нет факторов риска	Незначимый	Низкий доп. риск	Средний доп. риск	Высокий доп. риск
1–2 фактора риска	Низкий доп. риск	Средний доп. риск	Средний доп. риск	высокий доп. риск
≥ 3 факторов риска,поражение органов–мишеней, метаболический синдром или сахарный диабет	Высокий доп. риск	Высокий доп. риск	Высокий доп. риск	высокий доп. риск
Ассоциированные клинические состояния	Очень высокий доп. риск	высокий доп. риск	высокий доп. риск	высокий доп. риск

При терапии пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности, ревматоидным артритом, в качестве базисной терапии нецелесообразно использовать циклоспорин из–за его способности повышать артериальное давление.

При наличии сопутствующей кардиоваскулярной патологии у пациентов с ревматоидным артритом возможно применение метотрексата (рекомендуется прием вместе с фолиевой кислотой), лефлуномида, гидроксихлорохина, сульфасалазина (возможно применение вместе с метотрексатом), ингибиторов ФНО–альфа. При терапии пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности, реевматоидным артритом, в качестве базисной терапии нецелесообразно использовать циклоспорин из–за его способности повышать артериальное давление .

Необходим отказ от курения .

Прием глюкокортикоидов рекомендован в низких дозах. С одной стороны, они тормозят развитие атеросклероза за счет иммуносупрессии, с другой стороны, они оказывают негативное влияние на метаболизм липидов, углеводов . Лечение поражений сердца при системных васкулитах включает не только терапевтические, но и хирургические способы (стентирование сосудов, аортокоронарное шунтирование, а также протезирование клапанного аппарата). Показано, что хирургическое лечение улучшает прогноз у пациентов неспецифическим аортоартериитом при наличии стенозов коронарных сосудов .

Если антигипертензивную терапию в общей популяции начинают со среднего дополнительного риска, то у пациентов с сочетанием гипертонической болезни и аутоиммуного заболевания ее необходимо начинать уже при низком дополнительном риске.

Для оценки 10–летнего риска от сердечно–сосудистых заболеваний используется таблица SCORE (таблица 4).

Таблица 4. Шкала оценки 10–летнего риска от сердечно–сосудистых заболеваний

Таблица 4. Частота пневмоний среди коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях .

Таблица 6. Частота встречаемости различной скорости клубочковой фильтрации у больных ревматоидным артритом разного возраста

ПРИМЕЧАНИЕ

Суммарный риск сердечно–сосудистых осложнений может быть выше указанного в таблице в следующих случаях:

• пациент приближается к следующей возрастной категории;
• наличие признаков бессимптомного атеросклероза (компьютерная томография, ультразвуковое исследование);
• случаи раннего развития сердечно–сосудистых заболеваний у родственников;
• снижение уровня холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов, нарушение толерантности к глюкозе, высокие уровни С–реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина, аполипопротеина В или липопротеина (а);
• ожирение и малоподвижный образ жизни.

Исходя из всего вышеперечисленного можно сделать следующие выводы:

– ревматоидный артрит ассоциирован с высоким кардиоваскулярным риском ;

– необходима ежегодная оценка риска развития поражения сердечно–сосудистых заболеваний ;

– атеросклероз у пациентов с ревматическими заболеваниями имеет тенденцию к более быстрому прогрессированию, чем у пациентов без них;

– необходим строгий контроль артериального давления (целевые уровни менее 140/90 мм рт.ст.) ; – необходим контроль липидного спектра (уровень ЛПНП не должен быть выше 2,5 ммоль/л) ;

– необходим отказ от курения.

– регулярный контроль липидограммы (не реже одного раза в год)

Коморбидные инфекции

Коморбидные инфекции – одна из главных проблем современной ревматологии. Частота их возникновения обусловлена, в первую очередь, активным применением иммунносупрессивной терапии. Кроме того, по данным ряда авторов, имеет значение длительность заболевания (> 10 лет) .

Чаще всего вторичные инфекции встречаются у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (38,1% и 19,7% по данным и 13,2% и 28,4% по данным , соответственно).

Факторами риска развития коморбидных инфекций при системной красной волчанке являются активность, длительность, число обострений, люпус–нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ, пульс–терапия глюкокортикоидами, применение цитостатических препаратов . При СКВ частота КИ за последние 25 лет существенно не изменилась и составляет от 27 до 55% . Факторами риска развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите являются: хронические заболевания легких, лейкопения, вне¬суставные проявления болезни, тяжелый функциональный статус, наличие ревматоидного фактора, ускорение СОЭ, а также терапия глюкокортикоидами .

Риск развития коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритом повышался при длительности основного заболевания, составлявшей 10 лет и более, и применении глюкокортикоидов (ГК) в составе комбинированной терапии .

Риск развития коморбидных инфекций у больных системной красной волчанкой был выше на фоне терапии глюкокортикоидами и сочетанной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками (глюкокортикоиды и циклофосфан и глюкокортикоиды и азатиоприн) .

В ходе рандомизированного клинического исследования EXPLORER показано, что у пациентов с системной красной волчанкой, получавших терапию ритуксимабом, по сравнению с контролем чаще развивались как герпес–вирусные инфекции в целом (15,4 и 8% соответственно), так и herpes zoster в отдельности (9,55 и 3,4% соответственно), однако различия были статистически не значимы. У 2/3 больных герпес–вирусные инфекции регрессировали в течение 1 мес. . По данным исследования, которое было проведено в Ярославской медицинской академии, коморбидные инфекции встретились у 32,8% пациентов (всего было обследовано 70 женщин в возрасте от 53 до 79 лет). Чаще всего встречались инфекции мочевыводящей системы (17,1%) и верхних дыхательных путей (7,1%). Среди этиологических факторов наибольшее значение имели бактерии рода Klebsiella, грибы рода Candida. Этиологически значимыми являлись также S. aureus, Pseudomonas aeroginosa, S. haemoliticus, Morganella morganii .

Коморбидные инфекции оказывают влияние на прогноз пациентов с ревматическими заболеваниями. Например, у пациентов с системной красной волчанкой они являются второй по частоте причиной летальных исходов .

Важным аспектом борьбы с коморбидными инфекциями является иммунизация пациентов с ревматическими заболеваниями. Проведенное в Швеции эпидемиологическое исследование EIRA показало отсутствие нарастания числа случаев возникновения или обострения ревматоидного артрита у больных как с позитивными, так и с негативными по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду формами в 5–ти летний промежуток после иммунизации .

Коморбидные поражения легких

Поражение легких при ревматических заболеваниях, чаще всего, связано с проводимой иммунодепрессивной терапией. В качестве этиологических факторов выступают представители нормальной микрофлоры (S. рneumoniae, Legionella spp., S. aureus, K. pneumoniae). Наибольшая летальность наблюдается при пневмонии, вызываемой Legionella spp, S. aureus, K. pneumoniae . В таблице 5 представлена частота пневмоний среди коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях по данным разных авторов.

Летальность от пневмоний у больных ревматическими заболеваниями в целом составляет 11–22%, при системной красной волчанке – 23–27%, при ревматоидном артрите летальность от пневмоний составила 8–22%, при системной склеродермии – 12% . Доля пневмоний в структуре причин летальных исходов составляет до 36% .

По данным исследования, выполненного в НИИ ревматологии РАМН, факторами риска развития пневмоний у больных ревматоидным артритом явились:

1) высокая активность воспалительного процесса;

2) хронические заболевания легких;

3) отсутствие приема базисных противовоспалительных препаратов;

4) монотерапия глюкокортикоидами.

При этом наличие сочетания 1–го и 3–го факторов повышало риск развития пневмоний до 19,3 % .

К факторам риска также относится сочетанное применение глюкокортикоидов и цитостатиков .

Частота внебольничных пневмоний у пациентов, больных системной красной волчанкой составляет, по данным некоторых исследователей, 10,3%. Средний возраст пациентов составил 38, 0±11, 5 года, средняя продолжительность СКВ к моменту развития пневмонии – 35, 0±54, 5 мес. В клинической картине наиболее выраженными были фебрильная лихорадка (83,9%) со средними значениями 38,40±1,00 С, кашель (58,9%), одышка (28,6%) и боли в грудной клетке при вдохе (8,9%). На рентгенограммах органов грудной клетки наиболее часто встречались локализованные очаги инфильтрации легочной ткани (35, 7%), несколько реже обнаруживалась двусторонняя или многодолевая инфильтрация (25%), двусторонняя интерстициальная инфильтрация выявлялась в 12, 5% случаев .

Среди поражений легких, индуцируемых лекарственными препаратами, особое внимание заслуживает поражение легких при применении метотрексата. Частота данного осложнения составляет около 3% . Рентгенологические изменения в легких у больных, получавших лечение метотрексатом, представлены типичными для интерстициального пневмонита диффузными инфильтратами, усилением легочного рисунка. При лечении эффективны глюкокортикостероиды в средних дозах .

Коморбидные поражения эндокринной системы

Частота поражения эндокринной системы при ревматоидном артрите составляет 18,8%. Наиболее часто поражается щитовидная железа (63,4% от всех случаев поражения эндокринной системы). Таким образом, частота поражения щитовидной железы при ревматоидном артрите составляет приблизительно 12% . Эти данные совпадают с данными других авторов: так, по наблюдениям Ф.В. Валеевой, Т.А. Киселевой (2011), распространенность аутоиммунного тиреоидита среди пациентов с РА колеблется от 4 до 28% .

Столь частое сочетание этих патологий может быть объяснено генетической предрасположенностью: ревматоидный артрит ассоциируется с HLA DR4 и HLA DR1. Аутоиммунный тиреоидит ассоциирован с HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5.

Основное значение в развитии ревматоидного артрита придают двум тесно взаимосвязанным процессам: активации CD4+ Т–лимфоцитов по ТhI–типу и дисбалансу между гиперпродукцией "провоспалительных” цитокинов преимущественно макрофагальной природы (TNF–a, IL–1, IL–6, IL–8 и др.) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ–10, растворимый антагонист IL–1, растворимые TNF–a – рецепторы, IL–4) с преобладанием продукции первых над вторыми.Тh1 тип иммунного ответа характерен и для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. При аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы также формируется дисбаланс продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который вносит свой вклад в иммунопатогенез тиреопатий и коррелирует с выраженностью аутоиммунного процесса .

Кроме того, установлены обратные корреляционнные связи между уровнем Т3, Т4 и состоянием иммунной системы .

При сочетании с аутоиммунным тиреоидитом течение ревматоидного артрита имеет особенностью. Так, среди пациентов с тиреоидитом отмечается более доброкачественное течение поражения суставов (меньшее число припухших и болезненных суставов, меньшая частота встречаемости анкилозирования) . Однако, вместе с тем, при развитии гипотиреоза наблюдались более тяжелые осложнения (амилоидоз почек и асептический некроз) .

В диагностике поражения щитовидной железы важное место отводится антитиреоидным антителам. Частота встречаемости антител к Т3 и Т4 составляла 1–7% при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы . По данным, представленным в исследовании О.В. Парамоновой, О.А. Русановой, И.П. Гонтарь, было выявлено повышение антител к Т3 и Т4 у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом .

В основе поражения щитовидной железы при системной красной волчанке также предполагается генетическая предрасположенность. Так, системная красная волчанка ассоциирована антигенами DR2, DR3, DR4, Dqwl и Dqw2. В то же время получены данные о том, что носительство HLA DR3, DR4 и DR5 отмечено и при аутоиммунной патологии ЩЖ .

Функциональное состояние щитовидной железы при системной красной волчанке различное: снижение функции железы наблюдается, в среднем, у 4–23% пациентов , а повышение – до 11% .

Между частотой тяжестью аутоиммунного тиреоидита и активностью системной красной волчанки отмечена связь: чаще всего аутоиммунный тиреоидит встречался у пациентов со 2–й и 3–й степенью активности процесса, и, при нарастании степени активности заболевания, отмечалось снижение уровня Т3 и Т4, отмечался рост уровня антител к тиреоглобулину (в 2 раза по сравнению при 2–й степени и в 3 раза при третьей степени по сравнению с первой). Уровень антител к тиреопероксидазе был выше при третьей степени активности, чем при первой или второй .

Таким образом, подводя итог всему вышеперечисленному, можно сделать следующий вывод: поражение щитовидной железы при ревматических заболеваниях – явление достаточно частое. Поэтому, по нашему мнению, можно рекомендовать определять уровень тиреотропного гормона у пациентов с ревматическими заболеваниями без ранее выявленного поражения щитовидной железы не реже 1 год и определять уроветь антител к тиреопероксидазе или Т4 при впервые выявленном аутоиммунном заболевании.

Коморбидное поражение почек

При системных заболеваниях соединительной ткани часто возникает патология почек. При ревматоидном артрите частота поражения почек составляет, по данным разных авторов, от 57% до 84,7% , при системной красной волчанке – от 35 до 90%, при этом в 3–10% случаев дебют заболевание начинается именно с поражения почек .

При ревматоидном артрите поражение почек обусловлено различными факторами: иммуновоспалительные механизмы (лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза) , АА–амилоидоз, токсического воздействия лекарственных препаратов (препараты золота, D–пеницилламин, циклоспорин А и метотрексат, нестероидные противовоспалительные и анальгезирующие средства) . Ревматоидный артрит занимает ведущее место среди причин вторичного амилоидоза . Частота встречаемости различной скорости клубочковой фильтрации у больных ревматоидным артритом разного возраста представлена в таблице 6 .

Маркерами почечного поражения могут выступать уменьшение скорости клубочковой фильтрации, альбуминурия, протеинурия, повышение уровней альфа–1–микроглобулина (маркер повреждения канальцев), ГГТП (фермента щеточной каймы эпителия канальцев почек), ЛДГ (цитоплазменного фермента эпителия канальцев). При этом выявлена корреляция между маркерами и сроком: при давности заболевания от 1 до 5 лет наблюдается повышение альфа–1–микроглобулина, при давности заболевания от 5 до 10 лет происходит увеличени альфа–1–микроглобулина, нарастает экскреция ГГТП .

Механизмы поражения почек при васкулитах различны. Так, ишемическое поражение почек характерно для артериита Такаясу, узелковом полиартериите. Гломерулонефрит характерен для гранулематоза Вегенера, синдрома Черга–Стросса, пурпуры Шенлейн–Геноха, микроскопического полиангиита (для данной патологии частота встречаемости поражения почек достигает 90%). При поражении почек при системных васкулитах применяют глюкокортикоиды, при быстропрогрессирующем поражении почек рекомендуется применение циклофосфамида. При наличии стенозов почечных артерий должен решаться вопрос о проведении реваскуляризирующих операций .

Коморбидная гематологическая патология при ревматических заболеваниях

При ревматических заболеваниях часто встречаются гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитоз, анемия и др.).

Особого внимания требует возможность развития у таких пациентов онкогематологической патологии, значительно отягчающей прогноз. Одним из возможных вариантов является множественная миелома. Множественная миелома (ММ), наряду с макроглобулинемией Вальденстрема, болезнью тяжелых цепей, относится к группе парапротеинемических гемобластозов, которые характеризуются моноклоновой пролиферацией клеток В–лимфоидного ряда, секретирующих иммуноглобулины. Отличительной особенностью этих заболеваний является продукция моноклонального иммуноглобулина (М–градиент, М–протеин, парапротеин), который определяется в сыворотке крови и/или в моче .

Факторами риска развития множественной миеломы служит хроническая активация иммунной системы, высокая В–лимфоцитарная активность, терапия цитотоксическими агентами и моноклональными антителами к фактору некроза опухоли–α может увеличивать риск опухолевой пролиферации .

Трудность диагностики обусловлена тем, что одни и те же симптомы могут встречаться и при множественной миеломе, и при ревматических заболеваниях. При множественной миеломе возможно поражение суставов , рецидивирующая пурпура (необходима дифференциальная диагностика, в первую очередь, с геморрагическим васкулитом), язвенно–некротическое поражение ЛОР–органов (дифференциальный диагноз с гранулематозом Вегенера), повышение уровня мочевой кислоты (дифференциальный диагноз с подагрой) и,наконец, интоксикационный синдром, встречающийся при различных заболеваниях .

В республиканской клинической больнице г. Чебоксары была изучена медицинская документация 15 пациентов, у которых в качестве коморбидной патологии выступала множественная миелома. При анализе результатов следует отметить, что в исследовании преобладали женщины (13 из 15), среди жалоб наиболее часто встречались оссалгии, артралгии, общая слабость, среди лабораторных изменений наиболее часто встречались анемия, повышение СОЭ, гиперпротеинемия .

В дифференциальной диагностике необходимо обращать внимание на уровень СОЭ, уровень протеинурии и уровень общего белка, содержание нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов, наличие в моче белка Бенс–Джонса, данные рентгенографии костей. Для подтверждения диагноза множественной миеломы необходимо проведение стернальной пункции.

При ревматических заболеваниях одной из наиболее часто встречающихся патологий онкогематологического профиля являются неходжкинские лимфомы. Относительный риск развития неходжкинских лимфом у больных ревматическими заболеваниями в 2–7 раз выше, чем в популяции . При ревматоидном артрите риск возникновения в 26 раз выше, чем в популяции . Неходжкинские лимфомы, представляющие собой гетерогенную группу опухолей из лимфоидной ткани, наиболее часто (>90%) имеют В–клеточное происхождение. Факторами риска их развития, также как и при множественной миеломе, являются хроническая активация иммунной системы, высокая В–лимфоцитарная активность. Одним из возможных этиологических факторов считается вирус Эпштейна–Барр, парвовирус В19.

Существенную роль в выживании и созревании В–клеток играет BAFF, повышение которого отмечается при болезни Шегрена, системной красной волчанке, ревматоидном артрите.

При ревматических заболеваниях возможно развитие миелодиспластического синдрома (который может тансформироваться в острый лейкоз).

Классификация (FAB, 1982):

1. Рефрактерная анемия: содержание бластов в периферической крови < 1 %, в костном мозге < 5 %.

2. Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов: содержание бластов аналогично первому варианту, но не менее чем в 15% эритрокариоцитов определяется круговое расположение железосодержащих гранул.

3. Рефрактерная анемия с увеличением содержания бластов: содержание бластов в периферической крови < 5 %, в костном мозге 5–20%.

4. Рефрактерная анемия с увеличенным количеством бластов в стадии трансформации в острый лейкоз: количество бластов в периферической крови > 5%, в костном мозге 20–30%.

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз: в периферической крови бластов < 5%, в костном мозге 5–20%; содержание моноцитов в периферической крови 10⁹/л.

Таким образом, при длительно существующей тромбоцитопении, анемии, моноцитозе, морфологических изменениях эритроцитов (многоядерность, базофильная пунктация цитоплазмы и др.), нейтрофилов (псевдопельгеревская аномалия) показано проведение стернальной пункции с исследованием миелограммы и определения содержания сидеробластов, а также трепанобиопсии с последующим гистологическим исследованием костного мозга .

Заключение.

Проблема коморбидных состояний при ревматических заболеваниях носит междисциплинарный характер.

При ревматических заболеваниях возможен широкий спектр коморбидных состояний, что делает чрезвычайно актуальным их дальнейшее изучение и дальнейшую разработку рекомендаций по тактике обследования и лечения данных пациентов.

Необходимо дифференцировать коморбидные заболевания от системных проявлений. Необходим индивидуальный подход к каждому больному.

Список литературы:

1. Бадокин В.В., Гиляревский С.Р. Существуют ли особенности течения ревматоидного артрита при его сочетании с аутоиммунным тиреоидитом? Мед. помощь 1999; 4: 16–18.

2. Башкова И.Н., Кичигин В.А., Григорьева Т.В., Архипова Н.В., Ильчева И.А., Устинова А.И., Морозова И.П.. Ревматические маски множественной миеломы. Чебоксары. 2012 год. С.1–10

3. Белов Б.С., Балабанова P.M., Манукян С.Г., и др. Коморбидные инфекции при

ревматических заболеваниях. Научно–практическая ревматология № 3 / 2006 С. 62–66

4. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Пневмонии в ревматологии: факты и проблемы. Русский медицинский журнал. – 2013. C. 1–13

5. Б.С. Белов, М.В. Полянская, Р.М. Балабанова. Пневмонии при ревматических заболеваниях. НИИР РАМН, Москва. Научно–практическая ревматология. № 3, 2009 С. 67–73

6. Валеева Ф.В., Киселева Т.А. Ахунова Г.Р. Проблемы взаимосвязи патологии щитовидной железы и ревматологических заболеваний. Сибирский медицинский журнал. № 4–2 / том 26 / 2011 С. 22–28.

7. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. – М.: Медицина, 2001. – С. 420–449.

8. Выставкина Е.А., Неделько Г.Н. Факторы риска развития хронической болезни почек у больных ревматоидным артритом. Актуальные вопросы современной ревматологии. Выпуск 31. Волгоград. 2014. С.40–43

9. Под ред. Горяева Ю.А.. Современные проблемы ревматологии: сб. ст. Юбилейной научной конференции, посвящ. 35–летию Иркут. ревматолог. центра: Иркут. гос. мед. ун–т. – Иркутск, 2002. – С. 48–49.

10. Гульнева М.Ю., Носков С.М. Малафеева Э.В. Этиологическая структура коморбидных инфекций у больных остеоартритом. Актуальные проблемы современной ревматологии. Выпуск 31. Волгоград 2014. С. 54–56

11. Добролюбов М. Ю. Особенности поражения щитовидной железы у больных системной красной волчанкой. Автореферат. Оренбург, 2012. 170 с.

12. Добролюбов М.Ю., Бугрова О.В. Клиническое течение системной красной волчанки и поражение щитовидной железы: тезисы докладов V съезда ревматологов России. – М., 2009. – С. 38.

13. Елисеева Л.В. Течение ревматоидного артрита, сочетающегося с патологией щитовидной железы: автореф. – Томск, 2002. – 21 с.

14. Зуева А.А. Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба: автореф. наук. – Чита, 2003. – 23 с.

15. Ильина А.Е. Кардиоваскулярная патология при системной красной волчанке у мужчин. Автореферат. Москва. 2006 год. 148 с.

16. Карпенко Ю.Ю. Патология внутренних органов при поздней стадии системной красной волчанки (по данным регионального регистра). Автореферат. Воронеж. 2008 год.

17. Лила А.М. Сочетание ревматических и онкогематологических заболеваний. СПбМАПО. 2002 год. С. 1–6

18. Логвиненко О.А., Васильев В.И.. Неходжкинские лимфомы при ревматических заболеваниях. Научно–практическая ревматология, 2011 №3, 71–82.

19. Мазуров В.И.. Клиническая ревматология.. Санкт–Петербург. 2005 год. 411 с.

20. Манукян С.Г. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: распространенность, факторы риска, фармакоэкономические стандарты. Автореферат. Москва. 2008 год. 128 с.

21. Манукян С.Г., Белов Б.С., Балабанова Р.М., Факторы риска развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Медицинскй вестник Эребуни №1.2008. С.1–8

22. Митьковская Н.П. Функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой в процессе проведения криоплазмафереза с плазмосорбцией // Акт. вопр. соврем. мед. / Матер. юбил. научн. конф. Минск, 2001. Ч. 2. С. 9–11.

23. Мягкова М.А. Естественные антитела к гормонам. М., Материя. – Медика, 2001. 260 с.

24. Насонов Е.Л.. Антифосфолипидный синдром. Москва. 2004 год. 440 с.

25. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль 1999 г. 612 с.

26. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. Национальное руководство. Ревматология. 2008 год. 720 с.

27. Парамонова О.В., Русанова О.А., Гонтарь И.П.. Взаимосвязь органоспецифичексой аутоиммунной патологии щитовидной железы с неорганическими аутоиммунными заболеваниями. Клиническая и экспериментаьная тиреоидология, 2012 год. Том 8 №1. С. 46–51

28. Подчерняева Н.С., Шилин Д.Е., Караштина О.В. и др. Сочетание системной красной волчанки и аутоиммунного тиреоидита у детей: закономерность или случайность? // Педиатрия. – 1999. – № 4. – С. 4–9.

29. Полянская М.В. Пневмония у пациентов с ревматическими заболеваниями: частота встречаемости, клиническая картина, факторы риска: Автореф. М., 2009. 24 с.

30. Попкова Т.В., Новикова Д.С.. Клинические рекомендации по снижению риска сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с хроническими воспалительными артритами. 2013 год. С. 1–16

31. Попова Е.Н.. Лекарственно–индуцированные поражения легких. Пульмонология и аллергология. №2. 2007 год. С.5–6.

32. Ребров М. А. Тяпкина Е. В. Волошинова. Субклиническое поражение почек у больных с ревматоидным артритом. С.1–5

33. Сороцкая В.Н., Беляева Е.А., Лукичев О.Д. Поражение щитовидной железы у больных с ревматическими заболеваниями // Ревматология. – 2000. – № 4. – С. 96.

34. Стрижаков Л.А. Поражение сердца при системных васкулитах. 2005 год. С. 1–7.

35. Цурко В.В., Котельникова Г.Н. , Раденска–Лоповок С.Г.. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите. Лечащий врач. 03/01 С. 1–4.

36. Чиж К. А., Ягур В. Е., Чиж А. К., Апанасович В. Г., Достанко Н. Ю., Дмитриева М. В. Частота и характер патологии почек при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Белорусский государственный медицинский университет. Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009. С. 1–8

37. Шостак Н.А., Аничков Д.А., Клименко А.А., Абельдяев Д.В., Бабадаева Н.М., Константинова Е.В., Мурадянц А.А., Махнырь Е.Ф., Поскребышева А.С Поражение сердечно–сосудистой системы при ревматических заболеваниях.. 2009. С.1–3

38. Яременко О.Б., д.м.н., профессор, Микитенко А.М., к.м.н., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Коморбидные состояния при ревматоидном артрите. Киев. Здоровье Украины. 2013 г. С.64–65

39. Bengtsson C, Kapetanovic MC, KКllberg H,et al.; EIRA Study Group. Common vaccinations among adults do not increase the risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA study. Ann Rheum Dis.2010;69(10):1831–3. DOI: 10.1136/ard.2010.129908.

40. Bernatsky S., Hudson M., Suissa S. Anti–rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2007. Vol. 46. Р. 1157–1160.

41. Doran M., Crowson C., et al. Frequency of in¬fec¬tion in patients with Rheumatoid Arthritis compared with controls. A Population–Based Study, Arthritis and Rheumatism, 46, 9, Sep¬tem-ber 2002, p. 2287–2293.

42. Dougados Maxime, Soubrier Martin, Antunez Anna, Balint Peter, Balsa Alejandro, Buch Maya, Casado Gustavo, Detert Jacqueline, El–zorkany Bassel, Emery Paul, Hajjaj–Hassouni Najia, Harigai Masayoshi, Luo Shue–Fen, Kurucz Reka, Maciel Gabriel, Mola Emilio Martin, Montecucco Carlo Maurizio, McInnes Iain, Radner Helga, Smolen Josef, Song Yeong–wook, Vonkeman Harald Erwin, Winthrop Kevin, Kay Jonathan. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross–sectional study (COMORA). 2013. p. 1–17

43. Edwards C.J., Lian T.Y., Badsha H., et al. Hospitalization of individuals with systemic lu¬pus erythematosus: characteristics and pre¬dic¬tors of outcome, Lupus, 2003; 12(9): 672–676.

44. Franklin J., Lunt M., Bunn D., Symmons D., Silman A. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary–care–derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. Р. 308–312.

45. Gladman D., Hussian F., Ibanez D. et al. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus, Lupus, 2002;11:234–9.

46. Gluck T., Kiefmann B., Grohmann M., Falk W., Straub R.H., Schölmerich J. Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy // J. Rheu–matol. 2005. Vol. 32 (8). Р. 1473–1480.

47. Kroesen S., Widmer A.F., Tyndall A., Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti–TNF– α therapy // Rheumatology. 2003. Vol. 42. Р. 617–621.

48. Leuven S. L., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3–7.

49. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105: 1135–1143.

50. Narata R., Wangkaew S., Kasitanon N., Louthrenoo W. Community–acquired pneumonia in Thai patients with systemic lupus erythematosus // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. 2007. Vol. 38 (3). Р. 528–536.

51. Ng W.L., Chu C.M., Wu A.K.L., Cheng V.C, . Yuen K.Y. Lymphopenia at presentation is associated with increased risk of infections in patients with systemic lupus erythematosus // Q. J. Med. 2006. Vol. 99. Р. 37–47.

52. Martin–Suarez I., D’Cruz D., Mansoor M., Fernandes A.P., Khamashta M.A., Hughes G.R. Immunosuppressive treatment in severe connective tissue diseases: effects of low dose in–travenous cyclophosphamide // Ann. Rheum. Dis. 1997. Vol. 56. Р. 481–487.

53. Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., Oates J.C., Utset T.O., Gordon C., Isenberg D.A., Hsieh H.J., Zhang D., Brunetta P.G. Efficacy and safety of rituximab in moderately–to–severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double–blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62(1). Р. 222–233.

54. Noĕl V., Lortholary O. et al. Risk factors and prognostic influensе of infection in a single cohort of 87 adults with systemic lupus erythe¬ma¬tosus, Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 1141–1144

55. Nossent J., Cikes N., Kiss E., Marchesoni A., Nassonova V., Mosca M., Olesinska M., Pokorny G., Rozman B., Schneider M., Vlachoyiannopoulos P.G., Swaak A. Current causes of death in systemic lupus erythematosus in Europe, 2000–2004: relation to disease activity and damage accrual // Lupus. 2007. Vol. 16 (5). Р. 309–317.

57. Peters M J L, Symmons D P M, McCarey D, Dijkmans B A C, Nicola P, Kvien T K,

McInnes I B, Haentzschel H, Gonzalez–Gay M A, Provan S, Semb A,

Sidiropoulos P, Kitas G, Smulders Y M, Soubrier M, Szekanecz Z, Sattar N,

Nurmohamed M T .EULAR evidence–based recommendations for cardiovascular risk management in patiens with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–331. doi:10.1136/ard.2009.113696. 2009 P. 325–331

58. Reddy S., Wanchu A., Gupta V., Bambery P. Profile of opportunistic infections among patients on immunosuppressive medication. APLAR // J. Rheumatol. 2006. Vol. 9. Р. 269–274.

59. Smitten A.L., Choi H.K., Hochberg M.C., Suissa S., Simon T.A., Testa M.A., Chan K. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2008. Vol. 35 (3). Р. 387–393.

60. Turesson Carl, Lennart TH Jacobson, Eric L. Matesson. Cardiovascular co–morbidity in rheumatic diseases. 2008. P. 1–17.

61. Zakeri Z., Sandooghi M. Thyroid disorder in systemic Lupus Erythematosus patients in Southeast Iran // Shiraz E_Medical J. – 2010. – Vol. 11, No. 1. – P. 34–38

Человеческий организм – единое целое, где каждый орган, каждая клеточка тесно связаны между собой. Только слаженная и согласованная работа всех органов и систем позволяет поддерживать гомеостаз (постоянство) внутренней среды организма человека, необходимый для его нормальной жизнедеятельности.

Но, как известно, стабильность в организме нарушают различные патологические агенты (бактерии, вирусы и т. д.), приводя к патологическим изменениям и вызывая развитие болезней. Причем при сбое хотя бы одной системы запускается множество защитных механизмов, которые через ряд химико-физиологических процессов стараются устранить болезнь или препятствовать ее дальнейшему развитию. Однако, несмотря на это, «след» от болезни все же остается. Нарушение в работе отдельного звена единой цепи жизнедеятельности организма рикошетом отражается на функционировании других систем и органов. Так появляются новые болезни. Они могут развиться не сразу, а спустя годы после перенесенного заболевания, послужившего толчком для их развития. В ходе исследования этого механизма и появилось понятие «коморбидность».

Определение и история возникновения

Под коморбидностью понимают одновременное протекание двух и более заболеваний или синдромов, которые патогенетически (по механизму возникновения) взаимосвязаны между собой. В дословном переводе с латинского языка в слове коморбидность 2 смысловые части: co – вместе, и morbus – болезнь. Понятие коморбидности впервые было предложено в 1970 году выдающимся американским врачом-эпидемиологом Алваном Фенштейном. В открытое понятие коморбидности исследователь Фенштейн вкладывал представление о существовании дополнительной клинической картины на фоне текущего заболевания. Первым примером коморбидности, исследованным профессором Фенштейном, стало соматическое (терапевтическое) заболевание – острая ревматическая лихорадка, которая ухудшала прогноз у больных, страдающих рядом других заболеваний.

Вскоре после открытия явления коморбидности оно привлекло внимание исследователей со всего мира. Понятие «коморбидность» со временем видоизменялось в «полиморбидность», «мультиморбидность», «полипатия», «двойной диагноз», «соболезненность», «плюрипатология», но суть оставалась прежней.

Великий Гиппократ писал: «осмотр человеческого тела – это единый и целый процесс, который требует наличия слуха, зрения, осязания, обоняния, языка и рассуждения». То есть, прежде чем начинать лечить больного, необходимо всесторонне изучить общее состояние его организма: клиническую картину основного заболевания, осложнений, сопутствующих патологий. Только после этого появляется возможность выбора наиболее рациональной стратегии терапии.

Виды коморбидности

Коморбидность можно разделить на следующие группы:
1. Причинная коморбидность, обусловленная параллельным повреждением органов и систем, вызванных единым патологическим фактором. Примером такой коморбидности может служить поражение внутренних органов при алкоголизме.
2. Осложненная коморбидность. Данный вид коморбидности появляется как результат основного заболевания, которое в той или иной степени разрушает так называемые органы-мишени. Речь идет, к примеру, о хронической почечной недостаточности, появившейся вследствие диабетической нефропатии (при сахарном диабете 2-го типа). Еще одним примером данного вида коморбидности может послужить инфаркт (или инсульт), развившийся на фоне гипертонического криза при артериальной гипертензии.
3. Ятрогенная коморбидность. Причина ее появления – вынужденное негативное воздействие диагностики или терапии на больного при условии, если опасность какой-либо медицинской процедуры установлена и известна заранее. Ярким примером такого вида коморбидности является остеопороз (хрупкость костей), который развивается вследствие применения гормональных препаратов (глюкокортикостероидов). Подобная коморбидность также может развиться при химиотерапии, которая может стать причиной развития лекарственного гепатита у больного.
4. Неуточненная коморбидность. Об этом виде коморбидности говорят в том случае, когда предполагается наличие единых механизмов развития болезней, составляющих общую клиническую картину, но для подтверждения этого тезиса требуется проведение определенных исследований. Например, у больного, страдающего артериальной гипертензией, может развиться эректильная дисфункция (импотенция). Другим примером неуточненной коморбидности может являться наличие эрозий и язв на слизистой оболочке верхних отделов пищеварительного тракта у больных, имеющих сосудистые заболевания.

5. «Случайная» коморбидность. Сочетание у больного хронической ишемической болезни сердца и наличия камней в желчном пузыре (желчнокаменная болезнь) демонстрирует пример «случайной» коморбидности.

Немного статистики

Установлено, что число коморбидных заболеваний напрямую зависит от возраста пациента: у молодых такое сочетание заболеваний встречаются реже, однако чем старше человек, тем больше вероятность развития коморбидных патологий. В возрасте до 19 лет коморбидные заболевания встречаются лишь в 10% случаев, к 80 годам этот показатель достигает 80%.

Если рассматривать данные патологоанатомических исследований (аутопсий) умерших от терапевтической патологии в возрастной категории 67–77 лет, то коморбидность составляет около 95%. Более часто встречается коморбидность в виде сочетания двух-трех заболеваний, но бывают случаи, когда у одного больного имеет место сочетание до 6–8 заболеваний (в 2–3% случаев).

Чаще других с коморбидностью сталкиваются врачи общей практики и терапевты. Однако узкие специалисты также не застрахованы от встреч с этим явлением. Но в этом случае врачи зачастую «закрывают глаза» на явление коморбидности, предпочитая заниматься лечением только «своего» – профильного заболевания. А другие болезни оставляют своим коллегам – терапевтам.

Диагноз при коморбидности

При наличии коморбидности для постановки правильного диагноза больному необходимо соблюсти определенные правила: в диагнозе выделяются основное заболевание, фоновые заболевания, осложнения и сопутствующие патологии. То есть среди «букета» заболеваний необходимо прежде всего определить ту болезнь, которая требует первоочередного лечения, так как она угрожает жизни пациента, снижает его трудоспособность, или же может спровоцировать опасные осложнения. Бывает так, что основное заболевание не одно, а несколько. В таком случае говорят о конкурирующих заболеваниях, т. е. болезнях, протекающих у больного одновременно, взаимонезависимых по механизму возникновения.

Фоновые патологии осложняют течение основного заболевания, усугубляют ситуацию, делают ее более опасной для здоровья и жизни пациента, способствуют развитию различных осложнений. Фоновое заболевание, как и основное, требует незамедлительного лечения.

Осложнения основного заболевания связаны с ним по патогенезу (механизму возникновения) и могут привести к неблагоприятному исходу, в некоторых случаях даже к смерти пациента.

Сопутствующие болезни – это все остальные патологии, не связанные с основным заболеванием и, как правило, не влияющие на его течение.

Таким образом, коморбидность – негативный фактор для прогноза заболевания, который повышает вероятность летального исхода. Коморбидные патологии ведут к увеличению срока лечения больного в стационаре, повышают количество осложнений после операций, процент инвалидизации, замедляют реабилитацию больного.

Поэтому задача каждого врача – видеть клиническую картину в целом, что называется, «лечить не болезнь, а самого пациента». При таком подходе, в частности, снижается вероятность тяжелых побочных эффектов при выборе фармпрепаратов: врач может и должен учитывать их сочетаемость при одновременном лечение сразу нескольких патологий, и просто обязан всегда помнить изречение Е.М. Тареева: «Каждое непоказанное лекарство противопоказано».

Немало интересных и необычных терминов знают разные области человеческой жизнедеятельности. Многие из них на слуху, а про какие-то большинство людей даже и не слышали. Например, коморбидность. Это медицинский термин, обозначающий очень интересную сферу профессиональной диагностики и терапии.

История термина

Если идти по пути четкого профессионального словаря, то в медицине есть термин, обозначающий совокупность заболеваний по определенным признакам - коморбидность. Определение это, традиционное для медицины, своими корнями уходит в латинский язык. Именно из него взяты две составляющие - coniunctim и morbus - "совместно" и "болезнь", ставшие основой необычного для простого обывателя термина, обозначающего комплекс хронических заболеваний у одного пациента, каким-то определенным образом связанных между собой.

Такое определение состояния больного рассматривалось еще с самых давних времен, на заре зарождения врачевания болезней. И древние греки, и целители Древнего Востока лечили не само заболевание, как нечто обособленное, а весь организм, страдающий от проявления конкретного недуга. О взаимосвязи нескольких проблем в состоянии здоровья человека, проявляющихся определенными симптомами, а, значит, и о лечении целого комплекса заболеваний, говорили врачи разных поколений. И к настоящему моменту коморбидность - доказанная клинически методика постановки адекватного диагноза и грамотного лечения, способствующая сохранению здоровья.

Сам термин "коморбидность" был предложен в 1970 году американским врачом-эпидемиологом и исследователем Alvan R. Feinstein (А.Р. Фейнштейн). Поначалу это понятие использовалось в основном в клинической эпидемиологии, но с течением времени стало основной научно-исследовательской методикой разных отраслей медицины.

Сочетание болезней

Обращаясь к врачу по поводу конкретной проблемы со здоровьем, человек чаще всего и не подозревает о том, что его состояние вызвано не одной, а целым комплексом проблем. И для многих специалистов при постановке адекватного диагноза становится понятно, что в конкретном случае речь можно вести именно о коморбидности. Но в то же время для других медиков верным направлением диагностирования болезни и назначения лечения будет мультиморбидность, то есть не сочетание заболеваний на патогенетическом уровне, а их наличие по отдельности, что дает общую картину состояния больного на данный момент времени.

Но между тем, для абсолютного большинства практикующих врачей по всему миру именно сочетаемые заболевания становятся наиболее качественным определением диагноза и лечения. Например, коморбидность в кардиологии учитывает помимо двух основных проблем сердечно-сосудистой системы - артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца - еще и проблемы дыхательной и мочевыделительной систем.

В чем причины?

Для медицинской практики коморбидность - это сочетание нескольких взаимосвязанных заболеваний, которыми страдает конкретный человек. П рактикующая медицина сталкивается с особенностью, состоящей в том, что при первичном обращении пациента в специализированное медицинское учреждение речь в абсолютном большинстве регистрируемых случаев ведется об одном конкретном заболевании, по поводу которого назначается лечение. Но вот в многопрофильных стационарах картина кардинально меняется, те же пациенты получают диагноз коморбидности, позволяющий более качественно назначать лечение в соответствии с комплексным видением выявленных патологий. Это связано с тем, что более тщательное наблюдение и обследование больного по разным профилям учитывает все стороны, на основании которых ведется речь о сочетанных заболеваниях:

• анатомическая особенность - близко расположенные друг к другу больные органы;
• единый патогенетический механизм развития заболеваний;
• заболевания имеют одну причинно-следственную связь и объединены единым временным порогом;
• одно заболевание "вытекает" из другого, как осложнение.

Подразумевая наличие у пациента коморбидности, специалист основывает мнение на выявленных или потенциально возможных факторах:

• воспалительный процесс;
• генетическая предрасположенность;
• инфекция;
• метаболические изменения инволютивного или системного характера;
• социальное положение;
• экология региона постоянного проживания;
• ятрогения - ухудшение состояния больного (физического и/или эмоционального по вине медицинского работника).

Как изучается проблема?

На сегодняшнем этапе развития медицины, как науки в разных сферах жизнедеятельности человеческого организма, понятие «коморбидность» - это совокупность заболеваний, связанных между собой патогенетическим механизмом возникновения, развития, проявления. Наблюдение с давних времен за состоянием больного позволило врачам сделать вывод о том, что качественно лечить лишь проявление болезни, без устранения причины ее возникновения, нельзя, к тому же заболевание зачастую возникает не как отдельное поражение органа или системы. На деле болезней несколько, и они между собой взаимосвязаны. Самый точный и древний метод изучения такой сочетанности - аутопсия. Именно посмертное изучение заболеваний, которыми страдал человек, позволило сделать выводы о том, что многие из них протекают совместно, и таким образом выявить наличие коморбидности.

Как подразделяются сочетанные заболевания?

Сочетанные заболевания присутствуют в разных областях медицины. И условно их можно разделить на коморбидность в психиатрии и сочетание клинических внутренних заболеваний. Учеными-медиками взаимосвязанные заболевания изучаются в двух направлениях:

• транссиндромальное - синдромы взаимосвязаны между собой патогенетическими причинами;
• транснозологическое - заболевания, имеющиеся у пациента, не имеют общих патогенетических причин.

Именно такое деление дает возможность дифференцирования сочетанности заболеваний по общим причинам возникновения или же схожим клиническим проявлениям.

Также коморбидность делится на следующие виды:

• причинная;
• осложнённая;
• ятрогенная;
• неуточнённая;
• «случайная» коморбидность.

Диагностика и лечение комплекса заболеваний

Проблемы коморбидности изучаются медициной с разных точек зрения на протяжении многих десятилетий. В последнее время этот вопрос вновь остро поднимается на самых высоких уровнях, ведется потенциальная работа над улучшением диагностики, методов лечения, прогнозирования. Мировая медицина разработала уже несколько методов измерения коморбидности, каждый из которых работает по конкретному направлению. И основная проблема состоит в том, что каждая такая методика может иметь различные результаты для одного и того же больного. В определении наличия коморбидности, а значит прогнозирования летальности или качества жизни пациента, практикующие врачи не имеют единого инструмента, оперирующего конкретными аргументами, позволяющими получать самый точный результат. Именно поэтому все эти методики мало используются в практической терапии различных направлений.

На современном этапе развития медицины коморбидность - это сфера изучения имеющихся заболеваний у одного пациента, взаимосвязанных между собой причинами или симптоматикой, потенциально значимая, но мало применяющаяся на практике из-за отсутствия конкретных алгоритмов работы.