Показания к применению

Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:

При непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.
В комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность:

Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.

Описание влияния на организм

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия .
Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС.
Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии. При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке.
В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда или процесс реполяризации желудочков сердца.
В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии.
Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут.
В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом.
Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб, а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.
Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч. У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола на спаде терапевтической активности. Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности, в то время как на максимуме активности дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения.
Во время лечения признаки развития толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось.
Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения, причем как в покое, так и при физической нагрузке.
Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года.
Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка, 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений на 24%.
Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин.
еще более значимо и достигает 73%.
В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений на 18%.
Абсолютное снижение риска составило 4.2%.
Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе. Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II , диуретиков и антагонистов альдостерона. Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препаратНа фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Противопоказания к препарату

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов, антибиотиками из группы макролидов, ингибиторами ВИЧ-протеаз и нефазодон.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
.
.
.
Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности, врожденном удлинении интервала QT, одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, одновременном приеме умеренных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и грейпфрутового сока, бессимптомной дисфункции левого желудочка, AV-блокаде II степени, недавно перенесенном инсульте, пигментной дегенерации сетчатки,артериальной гипотензии, одновременном применении с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем.

Побочные действия на организм

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 14 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто; часто; нечасто; редко; очень редко; неуточненной частоты.

Со стороны органа зрения:
Очень часто - изменения световосприятия.

Следующие нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в т.ч. нестабильная, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Предостережения к использованию

При беременности:

Кораксан ® противопоказан к применению при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Применение препарата Кораксан ® в период кормления грудью противопоказано. Отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко.

Нарушения сердечного ритма:

Кораксан ® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии. Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий. При клинических показаниях в текущий контроль следует включать ЭКГ.

Применение у пациентов с брадикардией:

Кораксан ® противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан ® следует прекратить.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии:

Применение препарата Кораксан ® совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано.

При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами "медленных" кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что комбинированное применение с блокаторами "медленных" кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина.

Функции зрительного восприятия:

Кораксан ® влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении на сегодняшний день неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан ® . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки препарат Кораксан ® следует принимать с осторожностью.

Вспомогательные вещества:

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан ® не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Артериальная гипотензия:

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.

Кораксан ® противопоказан при выраженной артериальной гипотензии.

Фибрилляция предсердий - сердечные аритмии:

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан ® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан ® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT:

Кораксан ® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ.

Умеренная печеночная недостаточность:

При умеренно выраженной печеночной недостаточности терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью.

Тяжелая почечная недостаточность:

При тяжелой почечной недостаточности терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:

Применение препарата Кораксан ® не ухудшает качество управления автотранспортом. Кораксан ® не влияет на способность управлять автотранспортом и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций. Однако следует помнить о возможности появления фотопсии при резком изменении интенсивности освещения, особенно при управлении транспортными средствами в ночное время.

Как применять

Кораксан ® следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи.

При стабильной стенокардии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут. В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Если на фоне терапии препаратом Кораксан ® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан ® 2 раза/сут). Если при снижении дозы препарата Кораксан ® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, прием препарата следует прекратить.:

В случае, если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия доза может быть уменьшена до 2.5 мг 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата должна быть снижена.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.

Пациентам с нарушением функции почек при КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан ® у пациентов с КК менее 15 мл/мин , препарат следует применять с осторожностью.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пью) .

Кораксан ® противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) , поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови).

Последствия неправильной дозировки

Симптомы:
Выраженная и продолжительная брадикардия.

Лечение:
Выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Сочетание с другими лекарствами

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.:

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.:

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказанные сочетания лекарственных средств:

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов, антибиотики группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол или джозамицин повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Нежелательные сочетания лекарственных средств:

Совместное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение не рекомендуется.:

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности:

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан ® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.:

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами:

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы, ингибиторов ФДЭ5 , ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, блокаторов медленных кальциевых каналов - производных дигидропиридинового ряда, дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении:

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан ® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.:

Триметазидин (предуктал МВ) - миокардиальный цитопротектор, оптимизирующий энергетический обмен кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда за счет ингибирования бета-окисления жирных кислот. Обеспечивает антиангинальный и антиишемический эффекты. Может применяться в качестве дополнительного средства и в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения, обладающий антиишемическим и антиангинальным эффектом благодаря снижению ЧСС. Применяется для контроля за уровнем ЧСС у пациентов с синусовым ритмом при невозможности или неэффективности бета-блокаторов и других антиангинальных препаратов.

Ключевые слова: триметазидин, модифицированное высвобождение (МВ), антиангинальный, антиишемический эффекты, If-кана- лы, кораксан.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРИМЕТАЗИДИН)

В последние годы наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной стенокардии. Применение антиангинальных и антиишемических препаратов метаболического действия позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия (нитровазодилататоров, блокаторов бетаадренорецепторов, блокаторов медленных кальциевых каналов).

Механизм действия триметазидина

Антиангинальный, антиишемическийицитопротективныйэффект триметазидина определяется (опосредуется) оптимизацией энергетического обмена кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда.

Миокард получает энергию в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ), которые синтезируются непосредственно в кардиомиоцитах через окисление энергетических субстратов в митохондриях. Расход АТФ в кардиомиоцитах динамически уравновешен его синтезом; без воспроизведения запасов АТФ в кардиомиоците хватает только на несколько сердечных сокращений. Основными энергетическими субстратами для кардиомиоцитов являются длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК), глюкоза и лактат (2/3 АТФ синтезируются из ЖК, 1/3 - из глюкозы и лактата). В кардимиоцитах глюкоза подвергается ферментативным гликолитическим реакциям с образованием молекул АТФ, поддерживающих градиент ионов (ионной стабильности) и целостности клеточной мембраны при ишемии, или, с образованием пирувата, требующего для метаболизма меньшего потребления кислорода, чем ЖК.

Усиление окисления ЖК, тормозящее окисление пирувата в митохондриях кардиомиоцитов, лежит в основе снижения способнос-

ти миокарда противостоять ишемическому повреждению клеток. Накопление ЖК и их метаболитов в кардиомиоцитах при гипоксии оказывает цитотоксические эффекты на клеточные мембраны. Избыточное количество ЖК разобщает окислительное фосфорилирование в митохондриях, дополнительно снижая синтез АТФ, нарушает сократимость клеток и вызывает необратимые структурные изменения.

Частичное переключение метаболизма с использования миокарда в качестве энергетического субстрата ЖК на глюкозу защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения и улучшает эффективность работы сердца. Лекарственные средства, способные ограничить использование ЖК в пользу окисления глюкозы, получили название цитопротективных антиишемических антиангинальных препаратов с метаболическим механизмом действия.

Триметазидин является частичным ингибитором бета-окисления ЖК, селективно уменьшающим активность ДЦ 3-кетоацил КоА тиолазы - фермента б ета-окисления ЖК.

Эффекты триметазидина

Применение триметазидина достоверно снижает частоту приступов стенокардии, увеличивает время выполняемой нагрузки, время нагрузки до появления депрессии сегмента ST, продолжительность пиковой нагрузки как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами.

Увеличение коронарного резерва больных ИБС отмечается после 15-го дня регулярного приема препарата.

Сочетанное применение пропранолола, как гемодинамического антиангинального препарата, с триметазидином было эффективнее, чем применение пропранолола с изосорбида динитратом, - двух гемодинамических антиангинальных препаратов на число ангинозных приступов и переносимость нагрузочного теста.

Дополнительный антиангианльный эффект триметазидина сохраняется при длительном регулярном применении, обеспечивая хорошую переносимость и улучшение качества жизни.

Сообщаются данные о восстановлении функции гибернирующего миокарда, что может быть использовано для пациентов, не подлежащих ангиопластике, или отсутствии возможности хирургического лечения при ИБС.

У пациентов ХСН применение триметазидина приводило к улучшению локальной сократимости миокарда, увеличению фракции выброса левого желудочка как в покое, так и на пике фармакологической нагрузки, снижению функционального класса стенокардии и ХСН, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы.

Триметазидин имеет 2 лекарственные формы: форму с обычным высвобождением и форму с модифицированным (замедленным) высвобождением (предуктал МВ). Предуктал МВ обладает фармакокинетическими и клиническими преимуществами перед обычной лекарственной формой триметазидина, обеспечивая дополнительный антиангинальный и антиишемический эффекты в течение суток с контролем ишемии ранних утренних часов.

Фармакокинетические параметры модифицированной формы высвобождения триметазидина - предуктала МВ

Модифицированная форма высвобождения триметазидина лекарственной формы предуктала МВ позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию активного вещества в течение 11 ч на уровне 75% от максимальной, что позволяет применять препарат 2 раза в день для поддержания более стабильной концентрации триметазидина в течение суток по сравнению с формой обычного высвобождения активного вещества. Гидрофильный матрикс лекарственной формы предуктала МВ при контакте с жидкостью желудочно-кишечного тракта после набухания превращается в гель, формирующий своеобразный барьер, который контролирует высвобождение триметазидина и обеспечивает равномерность и продолжительность действия препарата. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Стабильная концентрация активного вещества достигается через 2-3 дня после начала регулярного приема препарата.

Объем распределения препарата составляет 4,8 л/кг, что предполагает хорошую диффузию триметазидина в ткани. Связывание с белками сыворотки крови - низкое, что обеспечивает безопасность комбинированной терапии с другими классами фармакологических средств. Лекарственное взаимодействие триметазидина не описано.

Триметазидин выводится в основном почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 7 ч, увеличивается до 12 ч у пациентов старше 65 лет. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный клиренс снижается с возрастом. Препарат не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Тератогенное действие в экспериментальных исследованиях не установлено.

Триметазидин не влияет на способность к вождению автомобиля и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций.

Показания к применению триметазидина

Предуктал МВ является наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием.

В настоящее время это единственный миокардиальный цитопротектор, рекомендованный экспертами кардиологических обществ России, Европы, Америки для лечения стенокардии. Согласно Российским рекомендациям препарат может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов всем больным стабильной стенокардией напряжения.

При невозможности назначения антиангинальных классов препаратов гемодинамического действия (бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов) триметазидин может иметь место в лечении стенокардии в сочетании с ивабрадином, а в случаях невозможности назначения антиангинальных препаратов других классов - препаратом монотерапии.

Наиболее обоснованные ситуации применения предуктала МВ в лечение больных стабильной стенокардией:

Недостаточная эффективность традиционных антиангинальных препаратов;

Плохая переносимость традиционных антиангинальных препаратов или наличие противопоказаний к их применению;

Сахарный диабет;

Хроническая сердечная недостаточность.

Сахарный диабет - важный фактор риска инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных с ИБС и без нее. При сахарном диабете метаболизм в мышцах и сердце смещается в сторону утилизации жирных кислот, ограничивается утилизация глюкозы, что приводит к снижению эффективности сокращения мышечной ткани и устойчивости к ишемии. Ограничение окисления жирных кислот и стимуляция утилизации глюкозы при применении триметазидина восстанавливает равновесие между гликолизом и окислением глюкозы, увеличивает образование АТФ в условиях ограниченного потребления кислорода у больных сахарным диабетом.

Побочные действия тиметазидина и противопоказания

Редко - тошнота, рвота, возможны аллергические реакции.

Препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения.

Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком, поэтому препарат не рекомендуется в период лактации.

СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР IF-КАНАЛОВ СИНО-ТРИАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ (ИВАБРАДИН)

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения с антиишемическим и антиангинальным эффектом, обусловленным снижением частоты сердечных сокращений.

Повышение частоты сердечных сокращений в значительной степени увеличивает потребность миокарда в кислороде и усилении миокардиального кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца. Крупные эпидемиологические исследования подтверждают роль высокой ЧСС покоя как строгого предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности в группах здоровых людей, у пациентов с артериальной гипертонией, болных с метаболическим синдромом, пожилых и пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, выявило бесспорное преимущество снижения ЧСС в уменьшении смертности у этой группы.

Электрофизиологические свойства кардиомиоцитов

Частота сердечных сокращений определяет:

Потребление кислорода миокардом и ишемический порог миокарда;

Время диастолического наполнения коронарных артерий и время коронарного кровотока;

Повышенное симпатическое влияние катехоламинов, увеличивающие порог фибрилляции желудочков, что может приводить к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности;

Проатерогенное действие.

Высокая частота сердечных сокращений как фактор низкого уровня физического развития или плохого общего состояния здоровья сопровождается более высоким уровнем коронарной, сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти ассоциируется с повышением смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, подтвержденным инфарктом миокарда, у пожилых пациентов.

В механизме сокращения кардиомиоцитов или генерировании импульсов специализированными пейсмекерными клетками синусового узла определяющим является изменение потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - преходящая деполяризация мембран клеток потенциала действия.

В условиях покоя кардиомиоциты находятся в состоянии поляризации, имея постоянную разность электрического потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - трансмембранный потенциал покоя. Трансмембранный потенциал покоя, составляющий примерно -90 мВ, поддерживается, как и потенциал действия, ионными цитоплазматическими токами ионного Na-K насоса через мембраны клеток и межклеточные соединения.

Деполяризация клетки возникает при поступлении положительно заряженных ионов внутрь клетки, продолжается до уравновешивания электрохимического градиента и определяет потенциал действия, перемещающийся по проводящим путям и на уровне миокардиальных клеток стимулирующий мышечное сокращение.

В электрофизиологическом состоянии кардиомиоцитов выделяют фазы быстрой деполяризации, быстрой реполяризации, плато, медленной реполяризации, относящиеся к потенциалу действия, и фазу потенциала покоя (рис. 17.1). В специализированных клетках сердца, обладающих пейсмекерными свойствами, фаза медленной

реполяризации переходит в фазу спонтанной диастолической (пейсмекерной) деполяризации, которая доводит мембранный потенциал до порогового напряжения, в результате чего запускается потенциал действия (рис. 17.2). Спонтанная диастолическая деполяризация возникает за счет действия ионного Na-K-насоса, где поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации.

Механизм действия кораксана

Ивабарадин (кораксан) - представитель нового класса препаратов, избирательно и специфически ингибирующий If-каналы синоатриального соединения, антиишемический и антиангинальный результат которого обусловлен эффектом снижения частоты сердечных сокращений.

При поддержании мембранного потенциала на уровне -35 мВ, т. е. при закрытых If-каналах, связывания кораксана с клетками синусового узла не происходит. Способность ингибировать f-каналы совершается при более отрицательном значении трансмембранного потенциала, когда канал находится в открытом состоянии. В таком случае кораксан способен достичь связывающего участка, расположенного внутри поры f-канала, подавить If-ток и обеспечить эффективное снижение частоты сердечных сокращений.

Рис. 17.1. Электрофизиология кардиомиоцитов. 0 - фаза быстрой деполяризации, 1 - фаза быстрой реполяризации, 2 - фаза плато, 3 - фаза медленной реполяризации, 4 - фаза потенциала покоя

Рис. 17.2. Потенциал действия клеток синусового узла

Специфическое свойство связывания кораксана с открытыми f-каналами определило концепцию «зависимой терапевтической полезности»:

Уровень связывания кораксана зависит от уровня открытия f-каналов и частоты сердечных сокращений;

Эффективность кораксана возрастает при большей частоте сердечных сокращений.

Кораксан уменьшает амплитуду If-токов в зависимости от концентрации.

Действуя на уровне синусового узла, избирательно подавляя ионные If-токи открытых If-каналов, кораксан снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала, увеличивая интервал времени между потенциалами действия и снижая частоту сердечных сокращений в зависимости от степени ее выраженности и пропорционально концентрации активного вещества.

В концентрации кораксана, в 100 раз превышающей терапевтическую (10 мк/моль), отмечалось легкое снижение активности кальциевых каналов L-типа, не приводящее к значительному подавлению тока ионов кальция. Эти данные позволяют предположить отсутствие негативного инотропного эффекта кораксана на сокра-

тительную функцию миокарда, однако для применения кораксана у больных с систолической дисфункцией миокарда необходимы дополнительные клинические подтверждения.

Влияние кораксана на кальциевые каналы Т-типа в формировании потенциала действия синусового узла выявлено не было.

Влияние кораксана на I-калиевый ток фазы реполяризации потенциала действия отмечалось только при превышении терапевтической концентрации более чем в 30 раз.

Антиишемический и гемодинамические эффекты кораксана

Антиишемический и антиангинальный эффекты кораксана (5 мг, 7,5 мг или 10 мг 2 раза в день) по контролю приступов стенокардии, уменьшению ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией сравним с антиангинальными и антиишемическими эффектами атенолола и амлодипина (100 мг и 10 мг в сутки, соответственно). Частота сердечных сокращений и величина двойного произведения (ЧСС х АД) в покое и при максимальной физической нагрузке как показатель потребления кислорода миокардом были значительно ниже в группе пациентов, получавшей кораксан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин.

Частота неблагоприятных побочных эффектов была сравнимой, кораксан показал высокую переносимость.

Антиангинальный эффект кораксана сохраняется при длительном регулярном применении без развития фармакологической толерантности. Не выявлено развития синдрома отмены после прекращения приема препарата.

Преимущества препарата особенно проявляются при необходимости контроля частоты сердечных сокращений пациентов, имеющих противопоказания к назначению блокаторов бета-адренорецепторов.

Гемодинамический эффект кораксана определяется увеличением интервала времени между двумя потенциалами действия синусового узла, обеспечивая снижение частоты сердечных сокращений без системных гемодинамических эффектов, дозозависимо уменьшая потребление кислорода миокардом, обеспечивая улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока. На фоне терапии кораксаном не происходит изменения среднего артериального давления, снижения сократительной

способности миокарда, сохраняется изохорный тип скорости расслабления миокарда левого желудочка (что важно для сохранения объема левого желудочка при сердечной недостаточности). В случае дисфункции левого желудочка при неадекватной тканевой перфузии в условиях необходимости применения препаратов положительного инотропного действия, эти препараты могут усилить выраженность тахикардии и гипотонии (добутамин) или, стимулируя бета-1 адренорецепторы, увеличить высвобождение норэпинефрина (допамина), что вызовет усиление миокардиальной ишемии. В такой ситуации применение ивабрадина сыграет важную роль в ограничении частоты сердечных сокращений без снижения положительного инотропного эффекта, обеспечивая улучшение миокардиального кровотока при стабилизации гемодинамики пациентов с сердечной недостаточностью или в условии кардиогенного шока. Преимущества ивабрадина выявляются и при лечении пациентов с постуральным ортостатическим синдромом, синусовой узловой re-entry тахикардией, чрезмерной синусовой тахикардией, когда не возможно назначение блокаторов бета-адренорецепторов или блокаторов медленных кальциевых каналов - препаратов с отрицательным инотропным и/или гипотензивным эффектом, которые могут усилить симптоматику заболевания.

Влияние кораксана на интервал QT. Удлинение интервала QT для препаратов с отрицательным хронотропным эффектом связано с более высоким риском смертности как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в общей популяции. Удлинение интервала QT является предрасполагающим фактором возникновения потенциально фатальной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) за счет изменения процесса реполяризации желудочков. Данные изучения влияния ивабрадина на показатель коррегированного (соотнесенного с ЧСС) интервала QT (QTc) подтвердили отсутствия изменений интервала QTc на фоне терапии ивабрадином.

У пациентов со стабильной стенокардией и нормальными электрофизиологическими параметрами применение ивабрадина не выявило значимого замедления проведения импульсов по предсердиям или желудочкам сердца. Эти результаты демонстрируют способность ивабрадина сохранять рефрактерный период предсердий, время атриовентрикулярного проведения, длительность периода реполяризации.

Не рекомендуется сочетанное применение кораксана с препаратами, удлиняющими интервал QT: хинидином, дизопирамидом, бепредилом, соталолом, ибутилидом, амиодароном, пимазидом, зипразидом, сертиндолом, мефлохином, галофантрином, пентамидином, цисапридом, эритромицином.

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, что требует повышения кардиоконтроля.

Фармакокинетические свойства кораксана

Препарат быстро всасывается после перорального приема. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч независимо от дозы препарата. Изменение кинетики препарата после приема пищи не имеет клинического значения. Биодоступность препарата после перорального приема приближается к 40% независимо от дозы препарата.

Средний объем распределения препарата у пациентов составляет 1,4 л/кг. Связь с белками плазмы около 70%.

Средняя концентрация в плазме при достижении равновесного состояния составляет 10 мг/мл. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 24 ч.

Препарат подвергается активному метаболизму, идентифицировано 22 метаболита.

Основной метаболизм происходит в печени с участием цитохрома CYP3A4, сочетанное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 приводит к повышению максимальной концентрации и времени полувыведения препарата, с увеличением выраженности снижения частоты сердечных сокращений. Применение индукторов печеночного метаболизма способно уменьшить площадь под фармакокинетической кривой препарата, не оказывая влияние на электрокардиографические параметры.

Время полувыведения кораксана в условиях регулярного приема составляет около 2 ч. Выводится в виде метаболитов в равной степени печенью и почками. Менее 10% перорально принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Побочные эффекты

Нарушение зрительного восприятия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении кораксана являются зрительные изменения восприятия (фотопсии), умеренно выраженные, спонтанно исчезающие в ходе терапии.

Фотопсии как проходящие изменения яркости в ограниченной зоне зрительного поля они инициировались резким изменением интенсивности освещения, при рассматривании блестящих предметов в ярком свете, возникали у 14,5% пациентов. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня.

Механизм возникновения фотопсий - ингибирование f-каналов в клетках сетчатки.

Частое побочное явление представляет собой расплывчатость зрения. Побочные эффекты со стороны зрения могут явиться ограничением применения препарата пациентами, управляющими различными видами транспортных средств или работающии на конвейерных производственных линиях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - брадикардия, AV блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; редкие - сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны желучно-кишечного тракта: редкие - тошнота, запор, диарея.

Общие нарушения: частые - головная боль, головокружения, редкие - одышка, мышечные судороги.

Лабораторные изменения: редкие - гиперурикемия, эозинофилия, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Показания и противопоказания

Преимущества кораксана при сопутствующих состояниях

Стабильная стенокардия + БА/ХОБЛ

Стабильная стенокардия + сексуальная дисфункция

Стабильная стенокардия + периферический атеросклероз

Стабильная стенокардия + симптомы слабости

Стабильная стенокардия + депрессия

Стабильная стенокардия + нарушения сна

Стабильная стенокардия + отсутствие эффекта БАБ

Стабильная стенокардия + умеренные нарушения A-V проведения

Стабильная стенокардия + СД со значительными колебаниями гликемии

Стабильная стенокардия + нормальное АД Предупреждения к назначению кораксана

Синусовая аритмия A-V-блокада II степени

Комбинирование с другими препаратами, снижающими ЧСС

Артериальная гипотония

Острый период инсульта ХСН II стадии по NYHA

Умеренная печеночная недостаточность

Тяжелая почечная недостаточность

Пигментная дегенерация сетчатки

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата

ЧСС в покое менее 60 ударов в минуту (до начала лечения)

С-А блокада

A-V-блокада III степени

Наличие искусственного водителя ритма

Острый инфаркт миокарда

Кардиогенный шок

Нестабильная стенокардия

Выраженная артериальная гипотония (АД ниже 90/50 мм рт.ст.)

ХСН III-IV стадии по NYHA

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга)

Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома Р 4503А4 (противогрибковые средства группы азолов - кетаконазол, интраконазол; макролиды - кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз - нелфинавир, ритонавир; нефозадон)

Беременность, кормление грудным молоком.

Кораксан зарегистрирован Европейским агентством по регистрации лекарственных средств в июле 2005 г. и Фармакологическим комитетом России в ноябре 2005 г. как симптоматическое лечение стабильной стенокардии у больных с синусовым ритмом, имеющих противопоказание или непереносимость к бета-адреноблокаторам.

Почти все пациенты кардиолога так или иначе сталкивались с аритмиями различного рода. Современная фармакологическая промышленность предлагает множество противоаритмических препаратов, характеристики и классификацию которых рассмотрим в этой статье.

Антиаритмические средства делятся на четыре основных класса. I класс дополнительно делится на 3 подкласса. В основе этой классификации лежит действие препаратов на электрофизиологические свойства сердца, то есть на способность его клеток вырабатывать и проводить электрические сигналы. Препараты каждого класса действуют на свои «точки приложения», поэтому их эффективность при разных аритмиях отличается.

В стенке клеток миокарда и проводящей системы сердца имеется большое число ионных каналов. Через них идет движение ионов калия, натрия, хлора и других внутрь клетки и из нее. Движение заряженных частиц формирует потенциал действия, то есть электрический сигнал. Действие антиаритмических препаратов основано на блокаде тех или иных ионных каналов. В результате прекращается течение ионов, и подавляется выработка патологических импульсов, вызывающих аритмию.

Классификация антиаритмических препаратов:

• I класс – блокаторы быстрых натриевых каналов:

1. IА – хинидин, новокаинамид, дизопирамид, гилуритмал;
2. IВ – лидокаин, пиромекаин, тримекаин, токаинид, мексилетин, дифенин, априндин;
3. IС – этацизин, этмозин, боннекор, пропафенон (ритмонорм), флекаинид, лоркаинид, аллапинин, индекаинид.

• II класс – бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, ацебуталол, надолол, пиндолол, эсмолол, алпренолол, тразикор, корданум).
• III класс – блокаторы калиевых каналов (амиодарон, бретилия тозилат, соталол).
• IV класс – блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил).
• Другие антиаритмические препараты (натрия аденозинтрифосфат, калия хлорид, магния сульфат, сердечные гликозиды).

Блокаторы быстрых натриевых каналов

Эти лекарства блокируют натриевые ионные каналы и прекращают поступление натрия в клетку. Это приводит к замедлению прохождения волны возбуждения по миокарду. В результате исчезают условия для быстрой циркуляции патологических сигналов в сердце, и аритмия прекращается.

Препараты IА класса

Препараты IА класса назначаются при суправентрикулярной и , а также для восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий () и для профилактики повторных ее приступов. Они показаны для лечения и профилактики суправентрикулярных и желудочковых тахикардий.
Наиболее часто из этого подкласса используют хинидин и новокаинамид.

Хинидин

Лидокаин может вызвать нарушение функции нервной системы, проявляющееся судорогами, головокружением, нарушением зрения и речи, расстройством сознания. При введении больших доз возможно снижение сократимости сердца, замедление ритма или аритмии. Вероятно развитие аллергических реакций (поражение кожи, крапивница, отек Квинке, кожный зуд).

Применение лидокаина противопоказано при , атриовентрикулярной блокаде. Он не назначается при тяжелых суправентрикулярных аритмиях из-за риска развития фибрилляции предсердий.

Препараты IC класса

Эти лекарства удлиняют внутрисердечную проводимость, особенно в системе Гиса-Пуркинье. Эти средства имеют выраженный аритмогенный эффект, поэтому их применение в настоящее время ограничено. Из медикаментов этого класса используется в основном ритмонорм (пропафенон).

Этот препарат применяется для лечения желудочковых и суправентрикулярных аритмий, в том числе при . В связи с риском аритмогенного эффекта, лекарство должно использоваться под контролем врача.

Помимо аритмий, препарат может вызвать ухудшение сократимости сердца и прогрессирование сердечной недостаточности. Вероятно появление тошноты, рвоты, металлического привкуса во рту. Не исключено головокружение, нарушение зрения, депрессия, бессонница, изменения в анализе крови.

Бета-адреноблокаторы

При повышении тонуса симпатической нервной системы (например, при стрессах, вегетативных расстройствах, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца) в кровь выделяется большое количество катехоламинов, в частности, адреналина. Эти вещества стимулируют бета-адренорецепторы миокарда, приводя к электрической нестабильности сердца и развитию аритмий. Основной механизм действия бета-блокаторов заключается в предупреждении избыточной стимуляции этих рецепторов. Таким образом, эти препараты защищают миокард.

Кроме того, бета-адреноблокаторы понижают автоматизм и возбудимость клеток, составляющих проводящую систему. Поэтому под их влиянием замедляется сердечный ритм.

Замедляя атриовентрикулярную проводимость, бета-блокаторы снижают частоту сокращений сердца при фибрилляции предсердий.

Бета-адреноблокаторы применяются в лечении фибрилляции и трепетания предсердий, а также для купирования и профилактики суправентрикулярных аритмий. Помогают они справиться и с синусовой тахикардией.

Желудочковые аритмии хуже поддаются лечению этими препаратами, за исключением случаев, четко связанных с избытком катехоламинов в крови.

Наиболее часто для лечения нарушений ритма применяются анаприлин (пропранолол) и метопролол.
К побочным эффектам этих препаратов относят снижение сократимости миокарда, замедление пульса, развитие атриовентрикулярной блокады. Эти лекарства могут вызывать ухудшение периферического кровотока, похолодание конечностей.

Применение пропранолола ведет к ухудшению бронхиальной проходимости, что важно для больных с бронхиальной астмой. У метопролола это свойство выражено слабее. Бета-блокаторы способны утяжелять течение сахарного диабета, приводя к повышению уровня глюкозы в крови (особенно пропранолол).
Эти медикаменты влияют и на нервную систему. Они способны вызывать головокружение, сонливость, ухудшение памяти и депрессию. Кроме того, они изменяют нервно-мышечную проводимость, являясь причиной слабости, утомляемости, снижения силы мышц.

Иногда после приема бета-блокаторов отмечаются кожные реакции (сыпь, зуд, алопеция) и изменения со стороны крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения). Прием этих средств у некоторых мужчин приводит к развитию эректильной дисфункции.

Следует помнить о возможности синдрома отмены бета-блокаторов. Он проявляется в форме ангинозных приступов, желудочковых нарушений ритма, повышении артериального давления, учащении пульса, снижении переносимости физической нагрузки. Поэтому отменять эти медикаменты нужно медленно, в течение двух недель.

Бета-адреноблокаторы противопоказаны при острой сердечной недостаточности ( , кардиогенный шок), а также при тяжелых формах хронической сердечной недостаточности. Нельзя их применять при бронхиальной астме и инсулинозависимом сахарном диабете.

Противопоказаниями являются также синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II степени, снижение систолического артериального давления ниже 100 мм рт. ст.

Блокаторы калиевых каналов

Эти средства блокируют калиевые каналы, замедляя электрические процессы в клетках сердца. Наиболее часто применяемый препарат из этой группы – амиодарон (кордарон). Помимо блокады калиевых каналов, он действует на адренергические и М-холинорецепторы, подавляет связывание тиреоидного гормона с соответствующим рецептором.

Кордарон медленно накапливается в тканях и так же медленно из них высвобождается. Максимальный эффект достигается лишь через 2 – 3 недели после начала лечение. После отмены препарата антиаритмическое действие кордарона также сохраняется в течение как минимум 5 дней.

Кордарон применяется для профилактики и лечения суправентрикулярных и желудочковых аритмий, мерцательной аритмии, нарушений ритма на фоне синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта. Он используется для предотвращения угрожающих жизни желудочковых аритмий у больных с острым инфарктом миокарда. Кроме того, кордарон можно применять при постоянной фибрилляции предсердий для уменьшения частоты сокращений сердца.

При длительном приеме препарата возможно развитие интерстициального фиброза легких, фотосенсибилизации, изменения цвета кожи (возможно окрашивание в фиолетовый цвет). Может изменяться функция щитовидной железы, поэтому при лечении этим препаратом необходимо контролировать уровень тиреоидных гормонов. Иногда появляются нарушения зрения, головные боли, нарушения сна и памяти, парестезии, атаксия.

Кордарон может быть причиной синусовой брадикардии, замедления внутрисердечной проводимости, а также тошноты, рвоты и запоров. Аритмогенный эффект развивается у 2 – 5% больных, принимающих это лекарство. Кордарон обладает эмбриотоксичностью.

Этот препарат не назначается при исходной брадикардии, нарушениях внутрисердечной проводимости, удлинении интервала Q-T. Он не показан при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, болезнях щитовидной железы, беременности. При сочетании кордарона с сердечными гликозидами дозу последних необходимо уменьшить в два раза.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Эти средства блокируют медленный ток кальция, снижая автоматизм синусового узла и подавляя эктопические очаги в предсердиях. Основным представителем этой группы является верапамил.

Верапамил назначается для купирования и профилактики пароксизмов суправентрикулярной тахикардии, при лечении , а также для снижения частоты сокращений желудочков при фибрилляции и трепетании предсердий. При желудочковых нарушениях ритма верапамил неэффективен. Побочные эффекты препарата включают синусовую брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, в некоторых случаях – снижение сократительной способности сердца.

Верапамил противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, тяжелой сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. Препарат не следует использовать при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как это приведет к увеличению частоты сокращений желудочков.

Другие антиаритмические средства

Натрия аденозинтрифосфат замедляет проводимость в атриовентрикулярном узле, что позволяет использовать его для купирования суправентрикулярных тахикардий, в том числе на фоне синдрома Вольфа -Паркинсона-Уайта. При его введении часто возникает покраснение лица, одышка, давящая боль в груди. В некоторых случаях появляется тошнота, металлический привкус во рту, головокружение. У ряда больных может развиться желудочковая тахикардия. Препарат противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, а также при плохой переносимости этого средства.

Препараты калия помогают уменьшить скорость электрических процессов в миокарде, а также подавляют механизм re-entry. Хлорид калия применяется для лечения и профилактики почти всех суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма, особенно в случаях гипокалиемии при инфаркте миокарда, алкогольной кардиомиопатии, интоксикации сердечными гликозидами. Побочные эффекты – замедление пульса и атриовентрикулярной проводимости, тошнота и рвота. Одним из ранних признаков передозировки калия являются парестезии (нарушения чувствительности, «мурашки» в пальцах кистей). Препараты калия противопоказаны при почечной недостаточности и атриовентрикулярной блокаде.

Сердечные гликозиды могут применяться для купирования суправентрикулярных тахикардий, восстановления синусового ритма или снижения частоты сокращений желудочков при фибрилляции предсердий. Эти препараты противопоказаны при брадикардии, внутрисердечных блокадах, пароксизмальной желудочковой тахикардии и при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. При их использовании необходимо следить за появлением признаков дигиталисной интоксикации. Она может проявиться тошнотой, рвотой, болью в животе, нарушениями сна и зрения, головной болью, носовыми кровотечениями.

Клиническая фармакология

Новый класс сердечно-сосудистых препаратов: селективный ^-ингибитор каналов синусового узла

В 2005 г. Европейское агентство по регистрации лекарственных средств и Фармакологический комитет РФ зарегистрировали Кораксан (действующее вещество - ивабра-дин) - первый ^-ингибитор избирательного и специфического действия каналов си-ноатриального соединения. Кораксан был зарегистрирован как средство для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с синусовым ритмом, имеющих противопоказания к применению Р-адреноблокаторов или их непереносимость. Ивабрадин обладает антиишеми-ческим и антиангинальным эффектами, обусловленными снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Повышение ЧСС в значительной степени увеличивает потребность миокарда в кислороде и в усилении коронарного кровотока у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Крупные эпидемиологические исследования подтверждают роль высокой ЧСС покоя как важного предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ИБС, артериальной гипертонией, метаболическим синдромом, а также у здоровых людей. Применение Р-блокато-ров у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), подтвердило, что снижение ЧСС приводит к уменьшению смертности.

В исследовании BEAUTIFUL было показано, что у пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) именно ЧСС >70 уд./мин является самостоятельным неблагоприятным фактором, значительно ухудшающим прогноз. Риск сердечно-сосу-

Лечебное дело 4.2008-

Н.А. Егорова

Кафедра клинической фармакологии РГМУ

дистой смертности у этих пациентов возрастает на 34%, риск фатального и нефатального ИМ - на 46%, потребность в реваску-ляризации на 38%, даже при проведении оптимальной терапии. Добавление к лечению Кораксана у пациентов с ИБС и ЧСС >70 уд./мин позволяет улучшить прогноз, снижая риск фатального и нефатального ИМ, а также потребность в реваскуляриза-ции. При этом Кораксан можно безопасно комбинировать с любыми препаратами для лечения ИБС, включая антагонисты кальция и Р-блокаторы.

Электрофизиологические свойства кардиомиоцитов

Высокая ЧСС как фактор низкой физической тренированности или плохого общего состояния здоровья сопровождается более высоким уровнем коронарной, сердечно-сосудистой и внезапной смерти, ассоциируется с повышением смертности у пациентов с ИБС, ИМ, у пожилых.

Частота сердечных сокращений определяет:

Потребление кислорода миокардом и ишемический порог миокарда;

Время диастолического наполнения коронарных артерий (и, соответственно, время коронарного кровотока);

Повышенное влияние катехоламинов (определяющий фактор уменьшения вариабельности сердечного ритма - маркера возникновения жизнеугрожающих аритмий);

Атерогенное действие, связанное с увеличением уровня в крови холестерина липопротеидов низкой плотности;

Гемодинамический стресс в виде тахикардии (фактор "напряжения сдвига") приводит к развитию атеросклероза коронарных, подвздошных и почечных артерий в связи с изменением высвобождения эндотелием факторов роста;

Снижение растяжимости сонных артерий как один из признаков атеросклеротиче-ского поражения.

Генерация импульсов специализированными пейсмейкерными клетками синусового узла происходит в результате изменения разности потенциалов между внутренней и внешней поверхностями клеточной мембраны - преходящей деполяризации мембран клеток (I фаза потенциала действия).

В покое кардиомиоциты имеют постоянную разность электрических потенциалов между внутренней и внешней поверхностями клеточной мембраны - трансмембранный потенциал покоя, составляющий примерно -90 мВ. Этот потенциал поддерживается трансмембранными ионными токами с участием №+-К+-насоса. Деполяризация клетки возникает при поступлении положительных ионов внутрь клетки, продолжается до уравновешивания электрохимического градиента и определяет собой потенциал действия, который затем перемещается по проводящим путям и стимулирует сокращение кардиомиоцитов.

В электрофизиологии кардиомиоцитов выделяют фазы быстрой деполяризации, быстрой реполяризации, плато и фазы медленной реполяризации, относящиеся к потенциалу действия, а также фазу потенциала покоя. В специализированных пейсмей-керных клетках сердца фаза медленной ре-поляризации переходит в фазу спонтанной диастолической (пейсмейкерной) деполяризации, которая доводит мембранный потенциал до порогового значения, при кото-

ром запускается потенциал действия. Спонтанная диастолическая деполяризация возникает за счет действия ионного №+-К+-насоса, обеспечивающего поток положительных ионов внутрь клетки.

Механизм действия Кораксана

Ивабрадин (Кораксан) - первый селективный 1г-ингибитор, обладающий пульс-урежающим действием и не оказывающий отрицательного инотропного эффекта, а также не влияющий на атриовентрикуляр-ную проводимость и артериальное давление (АД). Антиишемический и антианги-нальный эффект ивабрадина обусловлен снижением ЧСС вследствие ингибирова-ния ионных 1г-токов в синоатриальном соединении.

Ингибирование ионных 1г-токов играет ключевую роль в контроле ЧСС. Катехола-мины, стимулируя активность аденилат-циклазы, увеличивают выработку циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который способствует открытию Г-каналов, тогда как подавление ацетилхолином выработки цАМФ тормозит их открытие. Кораксан специфически связывается с Г-ка-налами синусового узла и таким образом снижает ЧСС.

При поддержании мембранного потенциала на уровне -35 мВ (т.е. при закрытых Г-каналах) связывания Кораксана с клетками синусового узла не происходит. Способность ингибировать Г-каналы возникает при более низком значении трансмембранного потенциала, когда канал находится в открытом состоянии. Тогда Кораксан способен достичь связывающего участка, расположенного внутри поры Г-канала, подавить 1г-ток и обеспечить эффективное снижение ЧСС.

Такие особенности связывания Корак-сана с Г-каналами определили концепцию "зависимой терапевтической полезности": уровень связывания Кораксана зависит от

Ечебное дело 4.2008

Клиническая фармакология

уровня открытия Г-каналов и ЧСС, причем эффективность Кораксана возрастает при большей ЧСС. На практике это значит, что у пациентов с исходно более высокой ЧСС ее снижение будет более выраженным и позволит максимально приблизить ее к целевому уровню <60 уд./мин. В то же время у пациентов с исходно не очень высоким уровнем ЧСС эта особенность Кораксана обеспечивает высокую безопасность в плане возникновения брадикардии.

Избирательно подавляя ионные 1г-токи на уровне синусового узла, Кораксан снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала. В результате увеличивается интервал времени между потенциалами действия и снижается ЧСС в зависимости от выраженности тахикардии и пропорционально концентрации активного вещества.

При концентрации Кораксана, в 100 раз превышающей терапевтическую, отмечалось легкое снижение активности кальциевых каналов Ь-типа, не приводящее к значительному подавлению тока ионов кальция. Эти данные позволяют предположить отсутствие негативного эффекта Коракса-на на сократительную функцию миокарда, однако для применения Кораксана у больных с систолической дисфункцией миокарда необходимы дополнительные клинические подтверждения.

Влияния Кораксана на кальциевые каналы Т-типа в формировании потенциала действия синусового узла выявлено не было. Влияние Кораксана на 1-калиевый ток фазы реполяризации потенциала действия отмечалось только при превышении терапевтической концентрации более чем в 30 раз.

Фармакокинетика ивабрадина

Ивабрадин быстро всасывается после перорального приема. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч, не-

8 Лечебное дело 4.2008

зависимо от дозы препарата. Биодоступность препарата после перорального приема приближается к 40% и не зависит от дозы или приема пищи.

Средний объем распределения ивабрадина составляет 1,4 л/кг. Средняя концентрация в плазме при достижении равновесного состояния составляет 10 мг/мл, связь с белками плазмы - около 70%. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 24 ч.

Ивабрадин подвергается активному метаболизму в печени с участием цитохрома СУР3А4. Одновременный прием ингибиторов СУР3А4 приводит к повышению максимальной концентрации и времени полувыведения препарата, увеличивая степень снижения ЧСС. Применение индукторов печеночного метаболизма способно уменьшить площадь под фармакокинети-ческой кривой ивабрадина, не оказывая влияния на параметры ЭКГ.

Время полувыведения ивабрадина при регулярном приеме составляет около 2 ч. Выводится препарат в виде метаболитов в равной степени печенью и почками, менее 10% принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Гемодинамические свойства Кораксана

Гемодинамические свойства Кораксана определяются увеличением интервала времени между двумя потенциалами действия синусового узла. Это обеспечивает снижение ЧСС без системных гемодинамических эффектов, дозозависимое уменьшение потребления кислорода миокардом, улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока.

При терапии Кораксаном не происходит изменения среднего АД и снижения сократительной способности миокарда, сохраняется более благоприятная динамика расслабления миокарда ЛЖ (что важно для со-

Селективный I-ингибитор каналов синусового узла

хранения объема ЛЖ при сердечной недостаточности).

При дисфункции ЛЖ под действием инотропных препаратов может увеличиваться высвобождение норадреналина, усиливаться тахикардия и гипотония, что вызовет усиление ишемии миокарда. В такой ситуации применение Кораксана окажет важную роль в ограничении ЧСС без снижения положительного инотропного эффекта. Это обеспечит улучшение мио-кардиального кровотока и стабилизацию гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью и кардиогенным шоком.

Преимущества ивабрадина выявляются и при лечении пациентов с синдромом по-стуральной ортостатической гипотонии, синусовой узловой тахикардией по механизму "re-entry", упорной синусовой тахикардией, когда невозможно назначение Р-блокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов (препаратов с отрицательным инотропным и/или гипотензивным эффектами, которые могут усилить симптоматику заболевания).

Влияние ивабрадина на интервал QT

Удлинение корригированного (соотнесенного с ЧСС) интервала QT (QT^ под действием препаратов с отрицательным хронотропным эффектом связано с более высоким риском смерти как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в общей популяции. Удлинение Q^ является фактором, за счет изменения процесса реполяри-зации желудочков предрасполагающим к возникновению потенциально фатальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". При клиническом изучении ивабрадина подтверждено отсутствие изменений интервала Q^ на фоне терапии.

У пациентов со стабильной стенокардией и нормальными электрофизиологическими параметрами Кораксан не вызывал значимого замедления проведения импульсов по предсердиям или желудочкам сердца. Это

говорит о способности ивабрадина сохранять рефрактерные периоды предсердий, время атриовентрикулярного проведения и длительность периода реполяризации.

Не рекомендуется применять Кораксан одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (хинидин, дизопира-мид, бепредил, соталол, ибутилид, амио-дарон, пентамидин, цизаприд, эритромицин и др.). Совместное применение Ко-раксана с подобными препаратами может усилить урежение ЧСС, что требует более тщательного контроля за состоянием пациента. В то же время по данным исследования BEAUTIFUL совместное применение Кораксана с Р-блокаторами и антагонистами кальция является безопасным и не требует дополнительного контроля.

Антиангинальный и антиишемический эффекты

Антиангинальный и антиишемический эффекты Кораксана (в дозе 7,5 или 10 мг 2 раза в день) у пациентов со стабильной стенокардией сравнимы с аналогичными эффектами атенолола (100 мг/сут) и амло-дипина (10 мг/сут).

ЧСС и величина двойного произведения (ЧСС х АД) в покое и при максимальной физической нагрузке как показатель потребления кислорода миокардом были значительно ниже в группе пациентов, получавших Кораксан, по сравнению с амлоди-пином. Частота нежелательных эффектов (НЭ) при этом была сравнимой, была показана хорошая переносимость Кораксана.

Антиангинальный эффект Кораксана сохраняется при длительном регулярном применении без развития фармакологической толерантности. Синдрома отмены после прекращения приема препарата не выявлено.

Нежелательные эффекты

Наиболее частыми НЭ при применении Кораксана были нарушения зрительного

Лечебное дело 4.2008

Клиническая фармакология

восприятия (фотопсии), умеренно выраженные и спонтанно исчезающие в ходе терапии. Фотопсии (преходящие изменения яркости в ограниченной зоне зрительного поля) инициировались резким изменением интенсивности освещения при рассматривании блестящих предметов в ярком свете и возникали у 14,5% пациентов. Только у 1% пациентов появление фотопсий стало причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Механизм возникновения фотопсий - ингибирова-ние Г-каналов в клетках сетчатки. Частым НЭ является расплывчатость зрения. НЭ со стороны зрения могут ограничивать применение препарата у пациентов, управляющих различными транспортными средствами или работающих на конвейерных производствах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы частыми НЭ были брадикардия, пред-сердно-желудочковая блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; редкими - сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия. Редкими НЭ со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота, запор или диарея. Среди общих НЭ часто наблюдались головная боль, головокружения, редко - одышка, мышечные судороги. К редким лабораторным изменениям относятся гиперурикемия, эозинофилия крови, повышение уровня креатинина в плазме.

Показания и противопоказания

Преимущества Кораксана перед Р-адре-ноблокаторами возможны при стабильной стенокардии в сочетании со следующими состояниями:

Бронхиальная астма или хроническая об-структивная болезнь легких;

Эректильная дисфункция;

Атеросклероз периферических артерий;

Симптомы слабости;

Депрессия;

Нарушения сна;

Отсутствие эффекта от Р-блокаторов;

Лечебное дело 4.2008

Умеренные нарушения атриовентрику-лярного проведения;

Сахарный диабет со значительными колебаниями гликемии;

Нормальное АД.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Кораксана в следующих случаях:

Атриовентрикулярная блокада II степени;

Одновременный прием других препаратов, снижающих ЧСС;

Артериальная гипотония;

Острый период инсульта;

Умеренная печеночная недостаточность;

Тяжелая почечная недостаточность;

Пигментная дегенерация сетчатки.

Противопоказания к применению Корак-сана:

Повышенная чувствительность к ивабра-дину или любому из вспомогательных компонентов препарата;

ЧСС в покое <60 уд./мин (до начала лечения);

Синдром слабости синусового узла;

Синоаурикулярная блокада;

Атриовентрикулярная блокада III степени;

Наличие искусственного водителя ритма;

Острый инфаркт миокарда;

Кардиогенный шок;

Нестабильная стенокардия;

Выраженная артериальная гипотония (АД <90/50 мм рт. ст.);

Хроническая сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации NYHA;

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайл-да-Пью);

Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента цитохрома Р450 CYP3A4 (противогрибковые средства группы азолов - кетоконазол, ит-раконазол; макролиды - кларитроми-цин, эритромицин для приема внутрь,

Клиническая фармакология

джозамицин, телитромицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз - нелфинавир, рито-навир; нефазадон); беременность, кормление грудью.

Данные исследования BEAUTIFUL

В январе 2005 г. было начато международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируе-мое исследование ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ. Исследование BEAUTIFUL оценивало эффективность ивабрадина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса <39%). Это первое исследование, изучавшее влияние изолированного снижения ЧСС иваб-радином на прогноз у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ. Первичная комбинированная конечная точка исследования - время до возникновения первого из следующих событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, госпитализация по поводу острого ИМ, госпитализация по поводу манифестации или прогрессирования сердечной недостаточности.

В 660 исследовательских центрах 10947 человек (в возрасте >55 лет без сахарного диабета и >18 лет с сахарным диабетом) были рандомизированы в группы плацебо или ивабрадина (5 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед, а затем 7,5 мг 2 раза в сутки). В обеих группах больные получали терапию антиагрегантами (94%), статина-ми (74%), ингибиторами ангиотензинпре-вращающего фермента (90%), Р-блокато-рами (87%). Среди Р-блокаторов наиболее часто использовались карведилол, бисо-пролол и метопролол, дозы Р-блокаторов в среднем составляли около 50% от максимальных. Период наблюдения длился от 18 до 36 мес.

Результаты исследования BEAUTIFUL были представлены на Европейском кон-

Лечебное дело 4.2008-

грессе кардиологов в сентябре 2008 г. Назначение Кораксана пациентам с ИБС, дисфункцией ЛЖ и ЧСС >70 уд./мин позволило улучшить прогноз у этих больных. Хотя различия по первичной конечной точке не были получены, результаты исследования показали улучшение прогноза по коронарным осложнениям. Кораксан снижал риск фатального и нефатального ИМ на 35%, потребность в реваскуляризации - на 30%, частоту госпитализаций по поводу ИМ или нестабильной стенокардии - на 22%.

Важно отметить, что эти результаты были получены у пациентов, которые исходно уже получали оптимальную с современной точки зрения терапию, включающую ста-тины, антиагреганты, Р-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эти результаты доказывают не только прогностическую значимость повышенной ЧСС, но и важность эффективного контроля этого показателя. Селективное снижение ЧСС Кораксаном позволяет значительно улучшить прогноз у больных ИБС с ЧСС >70 уд./мин. Кораксан безопасен в применении одновременно с пульс-урежа-ющими препаратами, включая Р-блокато-ры и антагонисты кальция.

Ерофеева С.Б., Манешина О.А., Белоусов Ю.Б. Место ивабрадина - первого If ингибитора избирательного и специфического действия, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Качественная клиническая практика. 2006. № 1. C. 10-22. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. High heart rate: cardiovascular rick factor? // Eur. Heart J. 2006. № 27. P. 2387-2393. DiFrancesco D. If current inhibitors: properties of drug-channel interaction // Selective and Specific if Channel Inhibitor in Cardiology / Ed. by Fox K. L.: Science Press Ltd., 2004. P. 1-13.

Fox K., Ferrari R., Tendera M. et al. Rationale and design of a randomised double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patient with sta-

Селективный I-ингибитор каналов синусового узла

ble coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study // Amer. Heart J. 2006. P. 860-866.

Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. P. 807-816.

Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr., Cupples L.A. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study // Amer. Heart J. 1987. V. 113. P. 1489-1494.

McGovern P.G., Pankow J.S., Shahar E. et al. Recent trends in acute coronary heart disease - mortality, morbidity, medical care, and risk factors. The Minnesota Heart Survey Investigators // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 884-890.

Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. et al. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patient with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised double-blind, multicetre noninferiority trial // Drugs. 2007. V. 67. № 3. P. 393-405.

Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor compared with atenolol in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 2529-2536.

Книги Издательского дома "Атмосфера"

Клинические исследования. 2-е изд., испр. и доп. (автор О.Г. Мелихов)

В монографии достаточно полно и вместе с тем популярно изложены основные теоретические и практические аспекты клинических исследований. Клиническое исследование - это изучение безопасности и эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и других особенностей действия на организм. Задача всех имеющих отношение к этому процессу специалистов - минимизировать риск, которому подвергаются участвующие в исследованиях пациенты, и получить безупречные научные данные о свойствах нового лекарственного средства. Рассмотрены история, фазы и виды клинических исследований, вопросы планирования, проведения и контроля качества. Особое внимание уделено этическим вопросам.

Второе издание (первое издание выпущено в 2003 г.) дополнено сведениями о нормативных документах Российской Федерации и международных организаций, вышедших в свет в период с 2004 по 2007 г. 200 с.

Для специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей и всех тех, кто интересуется процессом разработки новых лекарственных средств.

Ивабрадин (Кораксан).

В последние годы интенсивно проводится изучение селективных I f - ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na + /K + каналам, активируемым в момент гиперполяризации). Ионный ток I f играет важную роль в пейсмекерной активности, поскольку ответствен за возникновение фазы спонтанной медленной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, и следовательно, определяет частоту сердечных сокращений. В результате блокады I f -каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый).

Одним из препаратов - блокаторов I f -каналов - является Ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом.

Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АV-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АV-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла.

Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения.