Хронический рецидивирующий афтозный стоматит относится к распространенным заболеваниям слизистой оболочки полости рта и характеризуется развитием болезненных рецидивирующих одиночных или множественных изъязвлений слизистой оболочки полости рта. Заболевание впервые описано в 1884 году Miculicz Kummel, а затем в 1888 году Я.И.Трусевичем.

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС):

ХРАС, фибринозная форма. Третий день после возникновения.

Этиология хронического рецидивирующего афтозного стоматита

Бактериальная инфекция (L-форма α-гемолитического стрептококка Streptococcus Sangvis)

Этот микроорганизм всегда выделяется с элементов поражения у пациентов с типичными афтозными поражениями. Его введение экспериментальным животным вызывает появление элементов поражения. Отмечается повышение кожной чувствительности на введение стрептококкового антигена.

Аутоиммунная реакция

Рассматривается как проявление аутоиммунной реакции ротового эпителия. Однако нормальный уровень антиядерных антител и комплемента не позволяет рассматривать ХРАС как аутоиммунное заболевание, связанное с центральными иммунными механизмами. При ХРАСе возникает локальный иммунный ответ на антигенно измененную слизистую оболочку полости рта.

Предрасполагающие факторы:

Язвенный колит

Болезнь Крона

Синдром Рейтера

Циклическая нейтропения

Мегалобластная анемия

Железодефицитная анемия

Т-иммунодефицит

Локальная травма

Гормональные расстройства

Психогенные факторы

Аллергические реакции

Патогенез хронического рецидивирующего афтозного стоматита

L-форма α-гемолитического стрептококка StreptococcusSangvis инфицирует эпителий протоков мелких слюнных желез, приводя к развитию хронического воспаления. При размножении микроорганизмов накапливается избыточное количество антигенов и стимулируется гуморальное звено иммунитета. В избытке антигена образуется комплекс антиген-антитело, который преципитирует на стенках сосудов, активирует систему комплемента, свертывающую систему крови, что приводит к образованию тромбоза, ишемии и некроза (реакция Артюса – иммунокомплексный тип повреждения, возникающий в избытке антигена, с образованием растворимых иммунных комплексов, которые могут распространяться с током крови, приводя к возникновению васкулитов и поражению различных органов и систем).

Процесс осложняется присоединением аутоиммунных реакций на освобождающиеся в результате некроза тканей антигены. Образующиеся аутоантитела приклеиваются эпителиальными клетками шиповатого слоя и стимулируют аутоиммунокомплексное поражение.

Гистология фибринозной формы ХРАС

Неглубокая язва, покрытая фибринозным налетом. Интенсивная инфильтрация нейтрофилами в собственной пластинке слизистой оболочки под зоной поверхностного некроза. Глубже доминируют мононуклеарные клетки, преимущественно лимфоциты. В основании поражения отмечается рост грануляционной ткани.

Мелкие слюнные железы с явлениями периальвеолярного и перитубулярного фиброза, хроническое воспаление, расширение протоков слюнных желез. (Острому воспалению предшествует хроническое воспаление. Такие изменения слюнных желез отмечаются и при отсутствии язв). Повреждение эпителия протоков мелких слюнных желез.

Элементом поражения при ХРАСе является или эрозия, или язва. Поверхностная эрозия представляющая собой дефект эпителия округлой формы, размером от 2 до 10 мм, покрытая фибринозным налетом, окруженная ярко-красным ободком гиперемии получила название АФТА.

Классификация ХРАС

Существует много классификаций ХРАС. Выделяют большие и малые формы ХРАС; по тяжести – легкую, среднюю и тяжелую формы.

И.М. Рабинович (1998) выделяет следующие формы:

Фибринозная

Некротическая

Гландулярная

Деформирующая

Недостатком этих классификаций является выделение не самостоятельных форм, которые клинически не отличаются друг от друга.

Фибринозная форма ХРАС (афта Микулича);

Некротический периаденит (афта Сеттона) (рецидивирующие рубцующие глубокие афты, деформирующие афты, ползущие афты);

Герпетиформный афтозный стоматит;

Симптом при болезни Бехчета.

Фибринозная форма ХРАС

Чаще у женщин.

– 10-30 лет.

Частота рецидивов – от 1-2 атак в год, до нескольких рецидивов в течение месяца, вплоть до перманентного течения.

Предвестники

Клиническое течение – одиночные или множественные изъязвления (афты), резко болезненные. Появлению могут предшествовать узелки, воспаление мелких слюнных желез.

Количество элементов – от 1 до 100. В большинстве случаев 1-6 элементов.

Размер – от 2-3 мм до 1 см.

Локализация – слизистая оболочка полости рта, покрытая многослойным плоским неороговевающим эпителием.

Течение – заживление происходит в течение 7-14 дней. Заживление происходит с образованием нежного рубца или без видимого рубцевания.

Афта Сеттона

Чаще у женщин.

Возраст начала первичной атаки – 10-30 лет. Заболевание может начинаться как глубокая язва, но чаще ей предшествует фибринозная форма ХРАС.

Частота рецидивов – постоянно; нет периода, когда во рту нет хотя бы одной язвы.

Предвестники – чаще парестезия слизистой оболочки, иногда субфебрильная температура, локализованная лимфаденопатия, отек слизистой, чаще языка.

Клиническое течение – волнообразное, длительное течение, приводит к существенной деформации слизистой оболочки.

Количество элементов – от 2 до 10, редко больше. Ползущая язва характеризуется заживлением на одном полюсе, с ростом на другом.

Размер – от 1 см вплоть до поражения значительных участков слизистой оболочки.

Локализация – слизистая оболочка, покрытая многослойным плоским неороговевающим эпителием, однако при росте язва может распространяться и на зоны с ороговевающим эпителием.

Течение – до полутора месяцев. Заживление происходит с образованием деформирующего рубца.

Герпетиформная форма ХРАС

Чаще у женщин.

Возраст начала первичной атаки – 10-30 лет.

Частота рецидивов – поражения находятся почти постоянно в течение 1-3 лет с относительно короткими ремиссиями.

Клиническое течение – множественные мелкие неглубокие изъязвления (афты), резко болезненные. Начинается как маленькие эрозии (1-2 мм), которые затем увеличиваются и сливаются с образованием обширных эрозивных поверхностей.

Локализация – элементы поражения могут располагаться на любом участке полости рта.

Болезнь Бехчета

В основе заболевания лежит системное поражение сосудов – васкулиты.

Главные симптомы:

Рецидивирующий афтозный стоматит;

Поражение гениталий;

Поражение глаз (светобоязнь, ирит, конъюнктивит, гипопион)

Глазное дно поражается значительно чаще, чем диагностируется.

Второстепенные симптомы

Кожные поражения (пиодермия, пустулезные высыпания, папулезные высыпания, узловатая эритема, многоформная экссудативная эритема);

Арталгии, моноартриты крупных суставов;

Поражение ЦНС;

Поражение почек;

Поражение ССС.

Второстепенные симптомы , имеющие решающее значение для прогноза, однако, в силу отсутствия специфичности для постановки диагноза носят второстепенный характер

Лабораторная диагностика – гипергаммаглобулинемия, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, эозинофилия.

Дифференциальная диагностика ХРАС

Дифференциальная диагностика фибринозной формы ХРАС

С травматической эрозией (наличие травмирующего фактора, неправильные очертания эрозии, незначительная болезненность);

С вторичным сифилисом (папулы располагаются на любых участках СО, в том числе с ороговевающим эпителием, безболезненные, имеют инфильтрированное основание, при поскабливании налет легко снимается с образованием мясо-красной эрозии, регионарный склераденит, в очагах поражения всегда обнаруживаются возбудители, серологическая реакция положительная).

С герпетическим стоматитом (сопровождается гингивитом, поражением красной каймы губ; поражается преимущественно слизистая, покрытая ороговевающим эпителием, первичный элемент поражения – пузырек, с герпетиформным расположением, с тенденцией к слиянию с образованием полициклические очертаний)

С многоформной экссудативной эритемой (полиморфизм высыпаний, общая интоксикация)

Дифференциальная диагностика афт Сеттона:

С язвенно-некротическим стоматитом Венсана (кратерообразные язвы, покрытые обильным некротическим налетом, язва сильно кровоточит, зловонный запах, возникает на фоне интоксикации, в очаге определяются возбудители).

Со слизисто-синехиальным буллезным дерматитом Лорта-Жакоба (первичный элемент – пузырь, вторичный – эрозия, отсутствует инфильтрация, часто имеется поражение глаз).

С травматической язвой

С раковой язвой

Со специфическими язвами

Лечение ХРАС

Местное лечение:

Устранение травматических факторов;

Полоскание раствором тетрациклина (250 мг на 5 мл воды 4 раза в день 5-7 дней);

Аппликации кортикостероидов и антибиотиков;

Обезболивающие по показаниям.

При глубоких язвах – применение протеолитических ферментов.

Общее лечение:

Антибиотики внутрь

Тетрациклин

Рифампицин (по 2 капс. 2 р/с)

Таривид (по 1 табл. 2 р/с 20 дней)

Тиосульфат натрия (10 мл 30% р-ра в/в 1 р/д или 1,5-3 г внутрь)

Продигиозан (по схеме начиная с 15 мкг 1раз в 5 дней, увеличивая дозу до 100 мкг).

Пирогенал по схеме

Левамизол (по 50мг×3 р/с 2 дня подряд в неделю или 150 мг однократно)

Делагил (по 1 табл. 1 р/д)

Колхицин (по 1 табл×2 р/д 2 мес.)

Аевит (по 1 мл 1 р/д в/м 20 дней)

Гистаглобулин (2,0 мл п/к 1 раз в 3 дня)

Гастродуоденальная язва – общее хроническое рецидивирующее заболевание, при котором в результате нарушения нейроэндокринной регуляции секреторио-эвакуаторных и трофических процессов в гастродуоденальной зоне, в двенадцатиперстной кишке и желудке образуются язвы. Основным признаком обострения является образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, проникающего, в отличие от поверхностных повреждений слизистой оболочки (эрозий), в подслизистый слой.

Различают острые эрозии, острые язвы, хронические язвы, рубцовоязвенную деформацию.

В этиологии и патогенезе следует выделить основные и предрасполагающие факторы.

Основные факторы.

• особая роль отводится инфекционному фактору;
• нарушениям нервно-гормональных механизмов, регулирующих пищеварение;
• расстройствам местных механизмов пищеварения с изменением структуры слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• центральное место принадлежит нарушениям со стороны ЦНС.

Предрасполагающие факторы:

• наследственная предрасположенность;
• условия внешней среды, среди которых фактор питания занимает ведущее место;
• нарушение режима питания, преобладание в рационе легкоусвояемых углеводов, избыточное потребление трудно и долго перевариваемых продуктов;
• нерегулярный прием пищи и "быстрое питание".

Ведущим симптомом является боль, особенно "голодные" боли, характеризующаяся периодичностью, сезонностью, нарастающим характером, тесной связью с приемом пищи, исчезновением или уменьшением после рвоты, приема пищи или щелочей, применения тепла. Ранние боли типичны для локализации язвы в желудке, поздние, ночные, голодные – для язв, расположенных у привратника и в двенадцатиперстной кишке. Отмечается закономерная связь болей с качеством и количеством пищи. Обильная, острая, кислая, соленая, грубая пища всегда вызывает появление интенсивных болей.

Сезонность болей (весенние и осенние обострения) настолько типична для гастродуоденальной язвы, что позволяет отличить их от болей при других заболеваниях. Периоды обострения сменяются периодами ремиссии. Причина связана с сезонными изменениями общей реактивности организма, а весной в какой-то степени может играть роль и нарушение витаминного баланса в организме.

Рвота возникает обычно без предшествующей тошноты, на высоте болей, принося облегчение. Рвотные массы имеют кислый запах. Выделение активного желудочного сока натощак также нередко сопровождается рвотой.

Изжога наблюдается не только в период обострения, но может ему предшествовать в течение ряда лет и носить сезонный характер. Частыми симптомами являются отрыжка, срыгивание.

Аппетит обычно повышен. Закономерная связь болей с приемом пищи вызывает иногда у больных страх перед едой.

Осложнения гастродуоденальной язвы:

1. Кровотечение может проявляться кровавой рвотой и черным стулом. При язвенном поражении двенадцатиперстной кишки рвота может отсутствовать, и первым признаком кровотечения является внезапное чувство слабости, головокружение, еще до появления дегтеобразного стула.

Первая помощь:

• строгий постельный режим и абсолютный покой (пузырь со льдом – на 30 мин, перерыв 30 мин, снова – пузырь со льдом);
• голодание;
• введение коагулянтов (в стационаре).
• 2. Перфорация (прободение) язвы – чаще бывает при локализации язвы на передней стенке двенадцатиперстной кишки. Характерны сильные "кинжальные" боли в животе, симптомы коллапса, рвота с примесью крови или "кофейной гущей", дегтеобразный стул (мелена).

Первая помощь:

• полное ограничение физической подвижности (покой);
• экстренная транспортировка в хирургическое отделение;
• нельзя кормить больного и промывать желудок;
• пузырь со льдом на область живота.
• 3. Стеноз пилорического отдела желудка (стеноз привратника). В результате заживления язвенного процесса в нисходящем, пилорическом отделе желудка образуются рубцы. Это может приводить к затруднению эвакуации содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку. Пищевые массы задерживаются в желудке дольше, что приводит к гниению и брожению.

Кроме боли постоянного характера отмечается отрыжка с тухлым запахом, обильная рвота пищей, съеденной накануне, чередование запоров и поносов, истощение больного.

Из других осложнений следует отметить пенетрацию – прорастание язвы в другие органы (чаще в поджелудочную железу) – появление симптомов, характерных для панкреатита. Тяжелым осложнением является малигнизация язвы – превращение ее в рак. Малигнизация язвы чаще протекает на фоне пониженной, а иногда и нулевой кислотности желудочного сока у пациента.

Лечение гастродуоденальной язвы предполагает ограничение физических нагрузок, психологического (эмоционального напряжения), освобождение от командировок, исключение употребления алкоголя, отказ от курения, освобождение от ночных смен, соблюдение диеты в пределах стола № 1, исключение жирных и острых блюд, а также сладостей.

Консервативное лечение проводится при неосложненной гастродуоденальной язве. Оно включает: режим, лечебное питание, медикаментозное лечение, физиолечение, са-

11аторпо-курортпое лечение.

В настоящее время для лечения гастродуоденальной язвы применяются следующие препараты:

• а) базисные препараты:
  • антисекреторные средства – омепразол, лансонразол, пантопразол, рабепразол; циметидии, ранитидин, фамотидин, нпзотидин, роксатидин; антациды;
  • гастроцитопротекторы – мизопростол, энпростил;
  • антихеликобактерные средства – амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин и др.;
• б) вспомогательные средства, влияющие на моторную функцию желудка:
  • церукал, мотилиум, цизаприд;
  • спазмолитики – бускоиан папаверин, дротаверин и др.;
  • средства центрального регуляторного действия – транквилизаторы, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, аналоги регуляторных пептидов;
  • средства, регулирующие репаративные процессы, – солкосерил, актовегин, этаден, гастрофарм и др.

Системная склеродермия (ССД) - системное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется фиброзом, повреждением сосудов и иммунологическими отклонениями с различной степенью вовлеченности внутренних органов. Хотя ССД часто клинически разделяют на два подтипа, основанных на степени поражения кожи: диффузный и ограниченный (лимитированный), феномен Рейно и его осложнения являются универсальными признаками заболевания, что отмечают у более чем 95% пациентов . Это потенциально опасный симптом, поскольку он довольно часто прогрессирует вплоть до изъязвлений (у 50% пациентов) и приводит к гангрене конечности . Серьезность ситуации связана с формированием структурных нарушений и функциональных сосудистых аномалий при феномене Рейно в рамках ССД, в отличие от первичных (идиопатических) форм феномена Рейно, когда сосудистые отклонения являются полностью обратимыми и никогда не прогрессируют до необратимой травмы/ишемии тканей. Таким образом, дигитальная васкулопатия является одним из факторов, приводящим к хронической ишемической боли и инвалидности у пациентов с ССД.

Первичный феномен Рейно - временное обратимое вазоспастическое явление. Феномен Рейно представляет собой эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоспазма мелких артерий пальцев, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных анастомозов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса . Чаще всего он затрагивает пальцы рук и ног, кончики ушей, нос и соски . Как правило, изменения цвета кожи претерпевают три фазы: начальная бледность, цианоз и, наконец, эритема как выражение компенсаторной вазодилатации. Клинические проявления феномена Рейно можно сгруппировать следующим образом :

• Наиболее часто изменения окраски отмечают на пальцах кистей.
• Изменения начинаются на одном пальце, в дальнейшем распространяются на другие пальцы и становятся симметричными на обеих кистях.
• Наиболее часто вовлекаются II–IV пальцы кистей, большой палец обычно остается нетронутым.
• Изменение окраски кожи может отмечаться и на других участках - ушные раковины, кончик носа, лицо, над коленями.
• Во время атак возможно появление сетчатого ливедо на конечностях, которое проходит после завершения вазоспазма.
• В редких случаях наблюдается поражение языка, что проявляется его онемением и преходящими нарушениями речи (речь становится невнятной, смазанной).
• Значительная часть больных предъявляют жалобы на сенсорные нарушения (онемение, покалывание, боль) во время атаки.

Распространенность феномена Рейно составляет менее 10% в общей популяции . N.A. Flavahan (2015) в недавнем обзоре акцентирует внимание на терморегуляторных механизмах как основе для понимания феномена Рейно, подчеркивая роль артериовенозных анастомозов и повышенной активности блокаторов α 2 -адренорецепторов в снижении кровотока.

Феномен Рейно при ССД является следствием структурных и функциональных сосудистых нарушений с выраженной пролиферацией интимы дистальных артерий конечностей (дигитальных артерий). Сосудистые изменения имеют двоякий характер. С одной стороны, значительная пролиферация и фиброз интимы, эндотелиальное повреждение приводят к усилению высвобождения сосудосуживающих медиаторов и одновременному снижению уровня сосудорасширяющих молекул. С другой стороны, частые эпизоды вазоспазма приводят в конечном итоге к прогрессирующей ишемии тканей, продукции свободных супероксидных радикалов и еще больше усиливают патологические изменения в тканях и создают условия, на фоне которых могут возникать трофические нарушения - дигитальные язвы .

Обычно считается, что изъязвление кончиков (подушечек) пальцев является «ишемическим», тогда как изъязвление на разгибательной поверхности пальцев носит «травматический» характер. На сегодняшний день было мало доказательств данной теории . Однако в исследовании B. Ruaro и соавторы (2015) с участием 20 пациентов с ССД и язвами пальцев продемонстрировали достоверное снижение кровотока в месте образования язв пальцев и улучшение его при заживлении. Ишемизация тканей также лежит в основе развития остеолиза, преимущественно ногтевых фаланг .

R. Saigusa и соавторы (2015) провели серию экспериментов по изучению роли CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - секретируемый гепаринсвязывающий белок, богатый цистеином), обладающего антифибротическим эффектом, при ССД и сообщили о снижении его циркулирующих уровней у пациентов с текущими или предыдущими дигитальными язвами. Они также посту­лировали, что пониженные уровни этого белка были, по крайней мере, частично вызваны дефицитом Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 - это член семейства транскрипционных факторов, который конститутивно подавлен в различных типах клеток в коже пациентов с ССД, по крайней мере частично эпигенетическим механизмом. Таким образом, дефицит Fli1 является потенциальным предрасполагающим фактором ССД и сосудистых осложнений, отражающим влияние окружающей среды . Патогенетическая роль Fli1 четко определена в развитии васкулопатий, сегодня изучается возможность его использования в качестве биомаркера и раннего предиктора сосудистых нарушений при ССД. На рис. 1. схематически представлено влияние дефицита Fli1 на развитие сосудистой патологии при ССД.

Влияние дефицита Fli1 на развитие сосудистой патологии при ССД. Дефицит Fli1, обусловленный эпигенетическим механизмом в эндотелиальных клетках, приводит к подавлению кадгерина-5 2-го типа, PECAM-1, PDGF-B и усилению продукции MMP-9. В результате развиваются капиллярная дилатация, хрупкость сосудов и стеноз артериол, которые являются гистологическими признаками васкулопатии при ССД. Клинически развитие телеангиэктазий ассоциировано с типичной капилляроскопической картиной ногтевого ложа - гигантскими капиллярными петлями и геморрагиями. Развитие дигитальных язв и гангрены ассоциируется с артериальной легочной гипертензией при ССД. Адаптировано нами по: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010) .

ММР - матриксные металлопротеиназы; VE-cadherin - кадгерин-5 2-го типа, белок клеточной адгезии эндотелия сосудов семейства кадгеринов; PECAM-1 - platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, относится к классу молекул клеточной адгезии; PDGF-B - Platelet-derived growth factor subunit B, белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов роста тромбоцитов.

В обзорной статье I. Chora и соавторов (2015) суммированы корреляции между большим количеством биомаркеров с капилляроскопическими изменениями ногтевого ложа и дигитальными язвами. Сосудистые биомаркеры могут стать полезными прогностическими факторами повреждения сосудов при ССД, позволяя проводить раннюю стратификацию пациентов и начинать более раннее лечение сосудистых осложнений. Точное прогнозирование того, у каких пациентов с ССД, вероятнее всего, будут развиваться дигитальные язвы, имеет огромное клиническое значение, поскольку позволит выделить группу больных, требующих целенаправленных профилактических воздействий и сис­тематического наблюдения.

За последнее время в нескольких исследованиях описали предикторы изъязвлений при ССД и прогностические факторы . В большом проспективном исследовании с участием 623 пациентов с ССД установлено, что наиболее сильными факторами риска развития новых дигитальных язв в течение последующих 6 мес были: плотность капилляров на среднем пальце доминирующей руки (анормальная капилляроскопическая картина), число язв пищеварительного тракта и наличие исходной критической ишемии . К другим предикторам изъязвлений кончиков пальцев отнесены антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70) , наличие антител к рецептору типа А эндотелина (ЕТ)-1 и повышение циркулирующих уровней ЕТ-1, а также тяжесть изменений термографии . Еще в одном систематическом обзоре PRISMA I. Silva и соавторы (2015) суммировали факторы риска развития дигитальных язв, которыми являются: подтип диффузного поражения кожи при ССД, ранний дебют феномена Рейно, наличие антител к топоизомеразе (anti-Scl-70), анормальная картина ногтевой капилляроскопии, повышение уровней ET-1 и низкий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Одновременно специалисты широко признают, что наличие дигитальных язв связано с тяжелым течением болезни и даже повышенной смертностью. Во многофакторном анализе 3196 пациентов из базы данных EUSTAR история дигитальных язв была достоверным прогностическим фактором смертности пациентов (отношение шансов 1,53) .

Клинические и серологические ассоциации дигитальных язв у пациентов с ССД суммированы в табл. 1 и 2. Многие из этих ассоциаций были предложены как биомаркеры развития язв и заслуживают дальнейших исследований с целью подтверждения их прогностической ценности .

Механизм развития дигитальных язв при ССД объясняется несколькими факторами, которые включают повторяющиеся микротравмы, истончение кожи, сухость кожи и наличие кальциноза. Считается, что 8–12% язв возникают на основе кальциноза кожи и подкожной клетчатки. Однако длительная ишемия тканей вследствие феномена Рейно является наиболее важным механизмом . Дигитальные язвы различаются размерами и границами, наличием обнаженных подлежащих тканей (кость, сухожилие), наличием кальциноза тканей. Язвы считают острыми до 3 мес, хроническими - более 6 мес. Клинические исходы язв зависят от многочисленных факторов. Установлено, что около 30% пациентов с ССД и дигитальными язвами имеют потерю мягких тканей и костей. При анализе осложнений пациентов с язвами при 7-летнем мониторинге выявлено, что у 11% больных диагностирована гангрена; при условии неэффективного лечения, его отсутствия и рецидивирующих ишемических атак развитие гангрены впоследствии было отмечено у 100% больных . 12% пациентов с дигитальными язвами требуют госпитализации и хирургического вмешательства.

Таблица 1

Клинические ассоциации дигитальных язв у пациентов с ССД

Повышающие риск образования дигитальных язв	Связанные с болезнью	История дигитальных язв
		Контрактуры суставов
		Диффузное поражение кожи
		Раннее начало заболевания
		Длительность феномена Рейно и продолжительность заболевания
		Повышение скорости оседания эритроцитов
		Отсутствие или позднее назначение вазодилатационной терапии
	Вовлечение внутренних органов	Поражение легких: интерстициальное поражение легких
		Поражение пищевода
		Поражение сердца
	Антитела	Антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70)
		Антицентромерные антитела
		Антитела против фибрилларина
		Антиэндотелиальные антитела
Конфликтующие доказательства образования дигитальных язв	Другие	Курение
		Легочная артериальная гипертензия
		Пол
Нет ассоциаций с образованием дигитальных язв		Склеродермический почечный криз

Таблица 2

Серологические и сосудистые ассоциации возникновения дигитальных язв у пациентов с ССД

Серологические маркеры	Повышение асимметричного диметиларгинина (ADMA)
	Повышение ангиопоэтина-2 и ангиопоэтинподобного протеина 3 (ANGPTL3)
	Повышение растворимого эндоглина
	Уменьшение предшественников эндотелиальных клеток
	Повышение ЕТ-1 и аутоантител к рецепторам ЕТ А
	Увеличение галектина-1 (связан с уменьшением количества дигитальных язв)
	Повышение экспрессии гена интерферона типа 1
	Увеличение среднего объема тромбоцитов
	Повышение пентраксина-3 (PTX-3)
	Повышение плацентарного фактора роста (PIGF)
	Повышение тромбоцитактивированного фактора ацетилгидролазы (ассоциируется с уменьшением количества язв)
	Повышение растворимого лиганда CD40 (sCD40L)
Сосудистые маркеры	Капилляроскопия ногтевого ложа
	Повышение жесткости почечных сосудов
	Локальное отношение тепловой гиперемии к пиковой нагрузке ≥1 (по данным лазерной допплеровской флуометрии)

Ведение пациентов с феноменом Рейно, дигитальными язвами/некрозами при ССД включает нефармакологические, фармакологические подходы и хирургическое вмешательство (табл. 3). Используемые нефармакологические модальности включают избегание триггеров, провоцирующих эпизоды ишемии, включая холодовой контакт, эмоциональный стресс или лекарства, которые способствуют сужению сосудов, включая блокаторы β-адренорецепторов, антимигренозные препараты (такие как суматриптан и эрготамин), противозачаточные таблетки, некоторые химиотерапевтические агенты (такие как цисплатин, винбластин, таргетные блокаторы тирозинкиназы и др.) и амфетамины. Прекращение курения абсолютно необходимо для предотвращения дальнейшего сосудистого повреждения уже уязвимой ишемизированной ткани.

Таблица 3

Перечень терапевтических воздействий при феномене Рейно и дигитальных язвах/некрозах

Нефармакологическое лечение

Отказ от курения

Избегать холода, стрессов, применения сосудосуживающих средств, например блокаторов β-адренорецепторов и амфетаминов

Использование грелок для рук/ног и защитной одежды

Фармакологическое лечение при феномене Рейно

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Блокаторы α-адренорецепторов

Лечение при дигитальных язвах

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Аналоги простациклина

Антагонисты рецепторов ЕТ

Нитраты

Статины

Локальное лечение при язвах

Увлажнение кожи, гель с витамином Е

Антибиотикотерапия топическая/системная при сопутствующей инфекции

Адекватный контроль боли

Дебридмент при наличии показаний

Хирургическое лечение при феномене Рейно и дигитальных язвах

Центральная симпатэктомия (эндоскопическая торакальная симпатэктомия)

Дигитальная симпатэктомия

Ботулинический токсин

Трансплантация аутологичного жира

Хирургическая ампутация

Вазоактивные методы терапии являются центральными в фармакологическом лечении сосудистых осложнений ССД. Е. Hachulla и соавторы (2007) сообщили, что вазодилатационная терапия значительно задержала развитие дигитальных изъязвлений (отношение рисков (ОР) 0,17, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,09–0,32). Дозы вазодилатирующих препаратов, наиболее часто применяемых в терапии при феномене Рейно и его осложнениях, представлены в табл. 4.

Блокаторы кальциевых каналов мало изучены в лечении/профилактике дигитальных язв, хотя многие клиницисты используют именно блокаторы кальциевых каналов (чаще всего нифедипин) в лечении при тяжелом феномене Рейно . В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали пероральный нифедипин (30 мг ежедневно в течение 4 нед, а затем - 60 мг ежедневно в течение 12 нед) и внутривенное введение илопроста для лечения пациентов с тяжелым феноменом Рейно. При этом среднее количество дигитальных язв уменьшилось с 4,3 до 1,4 после 16 нед лечения нифедипином. При применении илопроста число дигитальных повреждений уменьшилось с 3,5 до 0,6. Повышение температуры рук и улучшение микроциркуляции отмечено только при применении илопроста .

Таблица 4

Дозы вазодилатирующих препаратов в терапии при феномене Рейно и дигитальных язвах

Класс препаратов	Препарат	Обычные дозировки препаратов
Блокаторы кальциевых каналов	Нифедипин (медленного высвобождения)	10 мг 2 раза в сутки → 40 мг 2 раза в сутки
	Амлодипин	5 мг 1 раз в сутки → 10 мг 1 раз в сутки
	Дилтиазем	60 мг 2 раза в сутки → 120 мг 2 раза в сутки
Блокаторы рецепторов ангио­тензина I	Лозартан	25 мг 1 раз в сутки → 100 мг 1 раз в сутки
Блокаторы α-адрено­рецепторов	Празозин	0,5 мг 2 раза в сутки → 2 мг 2 раза в сутки
Ингибиторы ангиотензинпре­вращающего фермента	Лизиноприл	5 мг 1 раз в сутки → 20 мг 1 раз в сутки
Ингибиторы ФДЭ-5*	Силденафил	20/25 мг 3 раза в сутки → 50 мг 3 раза в сутки
	Тадалафил	10 мг через день → 20 мг 1 раз в сутки

Хотя существует достаточно сильное терапевтическое обоснование роли ингибирования ангиотензинпревращающего фермента при ССД и сосудистых осложнениях в качестве агентов ремоделирования сосудов (как применяют у пациентов с ишемической болезнью сердца), в настоящее время нет достаточной доказательной базы для подтверждения действенности этого вмешательства. Во многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании, включавшем 210 пациентов с лимитированной ССД или аутоиммунным феноменом Рейно (с наличием специфических склеродермических аутоантител) 3-летнее лечение квинаприлом не ассоциировалось со значительным уменьшением числа новых дигитальных язв (ОР –0,08; 95% ДИ 0,23–0,06) .

Важным и перспективным направлением является применение ингибиторов ФДЭ-5. Ингибиторы ФДЭ-5 ингибируют деградацию (и, следовательно, повышают биодоступность) циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ) с последующей клинически значимой вазодилатацией. В метаанализе эффективности терапии дигитальных язв, включавшем 31 рандомизированное контролируемое исследование, применение ингибиторов ФДЭ-5 (на основе трех включенных РКИ с общим числом 85 пациентов) ассоциировалось с заживлением язв и улучшением состояния пациентов. Однако авторы отметили, что исследования были недостаточными для выявления значительной пользы ингибиторов ФДЭ-5 .

В недавнем многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 84 пациента, лечение силденафилом в течение 12 нед сопровождалось значительным уменьшением числа новых дигитальных язв (0,86 против 1,51). Тем не менее время заживления этих язв (основная конечная точка исследования) не уменьшалось . Три коммерчески доступных ингибитора ФДЭ-5 включают силденафил, варденафил и тадалафил. Силденафил и варденафил имеют более короткий период полувыведения - около 4 ч, в то время как период полувыведения тадалафила намного дольше - в течение 18 ч.

Простаноиды являются мощными вазодилататорами, а также ингибируют агрегацию тромбоцитов и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Илопрост, одобренный в Европе для лечения при дигитальных язвах, связанных с ССД, представляет собой химически стабильный аналог простациклина с двойным вазодилататорным и тромбоцитарным эффектами . Илопрост является синтетическим аналогом простациклина, вызывает подавление агрегации и активации тромбоцитов, дилатацию артериол и венул, повышает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, обусловленную медиаторами, такими как серотонин и гистамин, в системе микроциркуляции. Он активирует эндогенный фибринолиз, обеспечивает противовоспалительный эффект, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, а также накопление лейкоцитов в ишемизированных тканях .

При внутривенном введении простаноидов в общем отмечается достаточно высокая частота побочных эффектов и плохая переносимость препаратов, включая системную гипотензию, головокружение, приливы, желудочно-кишечные расстройства, боль в челюсти и миалгию.

Внутривенную терапию простаноидами следует рассматривать при рефрактерном течении феномена Рейно, особенно у пациентов с генерализованной формой ССД и особенно в холодную пору года. Наиболее часто применяют внутривенный илопрост (3–5 дней лечения со скоростью 0,5±2 нг/кг/мин в течение 6–8 ч) и эпопростенол. При появлении побочных эффектов во время инфузии препарата рекомендуется замедлить скорость введения препарата.

Сообщалось также о внутривенной терапии простаноидами для улучшения заживления дигитальных язв и уменьшения количества новых. В двух мультицентровых двойных слепых рандомизированных исследованиях внутривенная терапия простаноидами (илопрост 0,5–2,0 нг/кг/мин в течение 6 ч в течение 5 дней подряд) была связана со значительно большим исцелением дигитальных язв, чем в группе плацебо .

Второе из этих исследований включало 126 пациентов, завершивших курс инфузий. После 3 нед лечения у 14,6% пациентов, получавших илопрост, было ≥50% излеченных дигитальных язв . Среднее недельное число атак Рейно уменьшилось на 39,1% при применении илопроста и на 22,2% - в группе плацебо (р=0,005). Кроме того, в среднем доля улучшения глобальной оценки тяжести Рейно в течение всего 9-недельного наблюдения была больше у пациентов, получавших илопрост (34,8%), чем у пациентов, получавших плацебо (19,7%) (р=0,011). Побочные эффекты были очень распространены: 92% пациентов, получавших илопрост, испытывали один или несколько побочных эффектов, связанных с простаноидом (хотя 57% пациентов, принимавших плацебо, также сообщали о побочных эффектах).

В тяжелых случаях течения васкулопатий, рецидивирующих незаживающих язвах пациенты должны получать повторные курсы простаноидов; непрерывные или расширенные курсы внутривенной терапии следует рассматривать в клинически тупиковых ситуациях .

Необходимо отметить, что пероральные препараты простаноидов (илопрост, а также новые препараты - берапрост, цизапрост, трепростинил) не продемонстрировали какого-либо улучшения в заживлении дигитальных язв .

Другой аналог простагландина, алпростадил, вводимый внутривенно 5 дней подряд, также применяли у пациентов с упорным течением феномена Рейно .

Празозин как антагонист α 1 -адренергического рецептора в двух рандомизированных исследованиях продемонстрировал улучшение течения феномена Рейно . Сообщалось, что доза 1 мг 3 раза в сутки улучшает течение и прогноз феномена Рейно по сравнению с плацебо и переносится с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с более высокими дозами. К сожалению, недостаточно опубликованных данных об его влиянии на дигитальные изъязвления.

Местные нитраты применяли для улучшения локального кровотока, но, учитывая относительно сложное применение между межпальцевыми промежутками и потенциальными побочными эффектами из-за вариабельного системного поглощения, сегодня существует меньше энтузиазма в отношении их регулярного использования . M.E. Anderson и соавторы (2002) исследовали влияние местного применения геля тринитрата глицерина на кровоток, измеренный с помощью сканирующей лазерной допплеровской визуализации у пациентов с первичным и вторичным феноменом Рейно, связанным с ограниченной склеродермией. После 1-минутного применения 2% геля тринитрата глицерина отмечали статистически значимые улучшения кровотока по сравнению с пальцами, где применяли гель плацебо (р=0,004). Было отмечено отсутствие системных побочных эффектов при локальном применении препарата в этой небольшой когорте пациентов, что может сделать его действенным вариантом для больных с непереносимостью пероральных вазодилататоров.

В двух других рандомизированных контролируемых исследования изучали относительно новый местный препарат нитроглицерина MQX-503 для лечения пациентов с феноменом Рейно. Первое исследование продемонстрировало улучшение течения феномена Рейно относительно группы плацебо, но не показало статистических различий в частоте или продолжительности атак феномена Рейно . Второе исследование показало улучшение кровотока, измеряемое лазерным допплером, однако не было никаких изменений в показателях боли или изменений температуры кожи .

ЕТ-1 является не только мощным вазоконстриктором, но также оказывает выраженное пролиферативное действие на гладкомышечные клетки и фибробласты, действуя через два рецептора (типа А - ЕТА и типа В - ЕТВ) . В целом ЕТА и ЕТВ, выявленные в клетках гладких мышц, способствуют вазоконстрикции и гиперплазии, тогда как ЕТВ, который также находится на эндотелиальных клетках, способствует вазодилатации.

Бозентан является двойным антагонистом рецептора ET-1, лицензированным в Европе для лечения легочной артериальной гипертензии и профилактики рецидивирующих дигитальных язв. Два крупных многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали, что лечение бозентаном значительно уменьшило количество новых изъязвлений . В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияния бозентана на заживление и профилактику ишемических дигитальных язв у пациентов с ССД, включавшем 188 пациентов с ССД, 24-недельное применение бозентана (62,5 мг 2 раза в сутки 4 нед и 125 мг 2 раза в сутки) ассоциировалось с уменьшением количества новых дигитальных язв на 30% . Бозентан был одобрен в Европе для профилактики дигитальных язв при склеродермии, но FDA, после тщательного анализа, не одобрило его. Бозентан может быть важным методом лечения, учитывая его пер­оральное применение и потенциально уникальную способность предотвращать образование новых дигитальных изъязвлений.

У пациентов с некурабельными, упорными дигитальными язвами, рефрактерными к терапии ингибиторами ФДЭ-5 и внутривенным инфузиям простаноидов, антагонисты рецепторов ЕТ-1 могут быть особо полезными.

На сегодняшний день для лечения пациентов с артериальной легочной гипертензией в Европе утверждены два новых антагониста рецепторов ЕТ-1: мацитентан (Macitentan) и амбризентан (Ambrisentan), что проходят исследования в лечении пациентов с дигитальными язвами при ССД.

Кальциноз тканей, окружающих язву, может потребовать хирургической обработки, если другие меры по ее заживлению не увенчались успехом. Дигитальная (ладонная) симпатэктомия может принести значимую пользу пациентам, не ответившим на консервативные методы терапии . Безусловным ограничением является то, что данная методика выполняется в отдельных специализированных хирургических центрах.

Дигитальные язвы (на пальцах рук и ног) являются серьезным проявлением ССД-васкулопатии. Они обычно возникают на кончиках пальцев или на разгибательных поверхностях рук над мелкими суставами или же в местах кальциноза на пальцах. Обычно половина пациентов с дигитальными язвами сообщают о предыдущей истории язв , таким образом, дигитальные язвы обычно имеют рецидивирующее течение. Они ассоциируются со значительной болью и инвалидностью, отрицательно влияют на качество жизни и возможность выполнять обычную работу. Установлено, что курящие пациенты имеют в три раза более высокий риск развития дигитальной васкулопатии, чем некурящие; они чаще требуют внутривенного введения вазодилататоров, хирургической обработки и ампутации . Дигитальные язвы имеют высокий риск инфицирования, чаще всего Staphylococcus aureus , что может прогрессировать вплоть до развития остеомиелита. Поэтому раннее выявление изъязвлений на ранней стадии болезни имеет приоритетное значение, чтобы не допустить увеличения язвы в размерах и ее инфицирование.

В случае появления язвы показана оптимизация вазодилатирующей терапии или добавление внутривенной простаноидной терапии. Выбор лечения зависит от тяжести язвы. При возможном амбулаторном ведении пациента комбинируется пероральная вазодилатирующая терапия: повышается доза или добавляется альтернативный препарат. В тяжелых и резистентных случаях назначают терапию простаноидами .

На рис. 2 и 3 представлены адаптированные рекомендации Британской исследовательской группы по склеродермии по ведению пациентов с феноменом Рейно и дигитальными изъязвлениями. Они представляют ступенчатый вариант усиления терапии в зависимости от эффективности или неэффективности ранее проводимой терапии, основанный на передовой клинической практике.

Ведение пациентов с синдромом Рейно в реальной клинической практике в соответствии с рекомендациями Британской исследовательской группы по склеродермии (адаптировано нами по: Herrick A.L. (2016) и Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). АПФ - ангиотензинпреващающий фермент; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина; в/в - внутривенно; ИОЗС - ингибиторы обратного захвата серотонина

Ведение пациентов с дигитальными язвами в соответствии с рекомендациями Британской исследовательской группы по склеродермии (адаптировано нами по: Herrick A.L. (2016) и Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). в/в - внутривенно

ССД-ассоциированная васкулопатия (феномен Рейно, дигитальные изъязвления и критическая ишемия) является серьезной и актуальной проблемой, которая значительно усугубляет течение ССД. Поэтому поиск и разработка хорошо переносимых, недорогих, доступных терапевтических вариантов лечения феномена Рейно и его осложнений в виде дигитальных язв остается приоритетным направлением. Использование предложенного многогранного терапевтического подхода для оптимизации ведения пациентов с феноменом Рейно и дигитальными изъязвлениями позволит адекватно курировать таких пациентов и предотвратить образование новых повреждений для обеспечения пациентам достойного качества жизни.

Список использованной литературы

• 1. Алекперов Р.Т. (2014) Синдром Рейно как мультидисциплинарная проблема. Альманах клинической медицины, 35: 94–100.
• 2. Волков А.В., Юдкина Н.Н. (2013) Внутривенный илопрост в комплексной терапии сосудистых нарушений у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани. Соврем. ревматол., 2: 70–74.
• 3. Шилова Л.М. (2016) Диагностика и лечение склеродермических васкулопатий: современный взгляд на проблему. Лекарств. вестн., 3(63): 6–10.
• 4. Abraham S., Steen V. (2015) Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Management, 11: 939–947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. et al. (2002) Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, as measured by laser Doppler imaging, in primary Raynaud’s phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology, 41(3): 324–328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M. (2010) The impact of Fli1 deficiency on the pathogenesis of systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 59(3): 152–163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. et al. (2015) Autoantibodies against endothelin 1 Type A receptor are strong predictors of digital ulcers in systemic sclerosis. J. Rheumatol., 42: 1801–1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. et al. (2005) Treatment of severe Raynaud’s phenomenon in collagen diseases with alprostadil IV. Ann. Rheum. Dis., 64(Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. et al. (2014) The digital thermal hyperemia pattern is associated with the onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years of follow-up. Microvasc. Res., 94: 119–122.
• 10. Block J.A., Sequeira W. (2001) Raynaud’s phenomenon. Lancet, 357(9273): 2042–2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A. (2011) Management of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine, 78(4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. et al. (2015) Vascular biomarkers and correlation with peripheral vasculopathy in systemic sclerosis. Autoimmunity Rev.,14: 314–322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. et al. (2009) MQX-503, a novel formula­tion of nitroglycerin, improves the severity of Raynaud’s phenomenon: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum., 60: 870–877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. et al. (2016) Nailfold videocapillaroscopic and other clinical risk factors for digital ulcers in systemic sclerosis: a multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol., 68(10): 2527–2539.
• 15. Flavahan N.A. (2015) A vascular mechanistic approach to understanding Raynaud phenomenon. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146–158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. et al. (2012) Scleroderma digital ulcers complicated by infection with fecal pathogens. Arthritis Care Res., 64: 295–297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. et al. (2007) Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud’s phenomenon: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the angiotensin-convertingenzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837–3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. et al. (2007) Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J. Rheumatol., 34: 2423–2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. et al. (2016) Efficacy of sildenafil on ischaemic digital ulcer healing in systemic sclerosis: the placebo-controlled SEDUCE study. Ann. Rheum. Dis., 75(6): 1009–1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L. (2002) Cigarette smoking as a significant risk factor for digital vascular disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 46: 3312–3316.
• 21. Herrick A.L. (2013) Management of Raynaud’s phenomenon and digital ischemia. Curr. Rheumatol. Rep., 15(1): 303–308.
• 22. Herrick A.L. (2016) Recent advances in the pathogenesis and management of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers. Curr. Opin Rheumatol., 28(6): 577–585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L. (2017) Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 56(1): 14–25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 54: 2015–2024.
• 25. Hummers L.K., Dugowson C.E., Dechow F. et al. (2013) A multi-centre, blinded, randomized, placebo-controlled, laboratory-based study of MQX-503, a novel topical gel formulation of nitroglycerine, in patients with Ray­naud phenomenon. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962–1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. et al. (2016) The Predict Study: low risk for digital ulcer development in patients with systemic sclerosis with increasing disease duration and lack of topoisomerase-1 antibodies. Br. J. Dermatol., 174: 1384–1387.
• 27. Korn J.H., Mayes M., Matucci Cerinic M. et al. (2004) Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum., 50(12): 3985–3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. et al. (2011) Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum Dis., 70(1): 32–38.
• 29. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. et al. (2012) Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355–1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. et al. (2016) Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis., 75(4): 681–686.
• 31. Nitsche A. (2012) Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol. Clin., 8(5): 270–277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. et al. (1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ, 298(6673): 561–564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. et al. (2015) Short-term follow-up of digital ulcers by laser speckle contrast analysis in systemic sclerosis patients. Microvasc Res., 101: 82–85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A. (1985) Prazosin treatment of Raynaud’s phenomenon: a double blind single crossover study. J. Rheumatol., 12(1): 94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi Р. et al. (2015) A possible contribution of endothelial CCN1 downregulation due to Fli1 deficiency to the development of digital ulcers in systemic sclerosis. Exp. Dermatol., 24: 127–132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C. (2015) A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev., 14: 140–152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. et al. (2015) Endothelial dysfunction and nailfold videocapillaroscopy pattern as predictors of digital ulcers in systemic sclerosis: a cohort study and review of the literature. Clinic. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240–252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M. (2009) Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford)., 4(Suppl. 3): 19–24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al. (2009) Clinical features of scleroderma patients with or without prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470–1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. (2013) Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken), 65(9):1460–1471.
• 41. Wigley F.M. (2002) Clinical practice. Raynaud’s phenomenon. N. Engl. J. Med., 347: 1001–1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. et al. (1992) Intravenous iloprost treatment of Raynaud’s phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J. Rheumatol., 19(9): 1407–1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. et al. (1994) Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199–206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al. (2016) Incidence and predictors of cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10-year longitudinal study from the EUSTAR database. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285–1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. et al. (1986) Double-blind, placebo-controlled study of prazosin in Raynaud’s phenomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

ФЕНОМЕН РЕЙНО І ДИГІТАЛЬНІ ВИРАЗКИ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ: ПИТАННЯ ПАТОФІЗІОЛОГІЇ та МЕНЕДЖМЕНТУ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, Н.М. Корбут

Резюме. У статті представлені сучасні погляди на механізми розвитку васкулопатій (феномена Рейно і дигітальних виразок), асоційованих із системною склеродермією. Описано клінічні, капіляроскопічні та імунологічні предиктори розвитку і тяжкого перебігу васкулопатій. Ураження легень, серця і стравоходу, тривалий перебіг феномена Рейно, дифузне ураження шкіри, ранній початок захворювання, висока активність, пізній старт вазодилативної терапії є потенційними факторами розвитку і прогресування дигітальних виразок. Наявність антитіл до топо­ізомерази (anti-Scl-70), аномальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ендотеліну-1 і низький рівень фактора росту ендотелію судин (VEGF) є серологічними маркерами тяжкої васкулопатії. У статті представлені сучасні підходи до лікування феномена Рейно і дигітальних виразок, а також алгоритм тривалого менеджменту пацієнтів. Ведення пацієнтів із феноменом Рейно і дигітальними виразками включає нефармакологічні, фармакологічні підходи і хірургічне втручання. Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні пацієнтів із судинними ураженнями системної склеродермії.

Ключові слова: системна склеродермія, васкулопатія, феномен Рейно, дигітальні виразки, патогенез, предиктори, лікування.

RAYNAUD’S PHENOMENON AND DIGITAL ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PATHOPHYSIOLOGY QUESTIONS AND MANAGEMENT AT THE PRESENT STAGE

I.Yu. Golovach, T.M. Chipko, N.N. Korbut

Summary. The article presents modern views on the mechanisms of development of vasculopathy (the Raynaud’s phenomenon and digital ulcers) associated with systemic sclerosis. Clinical, capillaroscopic and immunological predictors of development and severe course of vasculopathies are described. The lesions of the lungs, heart and esophagus, the long course of the Raynaud’s phenomenon, diffuse skin lesions, early onset of the disease, high activity, late onset of vasodilating therapy are potential factors in the development and progression of digital ulcers. The presence of antibodies to topoisomerase (anti-Scl-70), an abnormal picture of nail capillaroscopy, an increase in endothelin-1 levels and a low level of vascular endothelial growth factor (VEGF) are serological markers of severe vasculopathy. The article presents modern approaches to the treatment of the phenomenon of Raynaud and digital ulcers, as well as an algorithm for long-term patient management. Management of patients with Reynaud’s phenomenon, digital ulcers includes non-pharmacological, pharmacological approaches and surgical intervention. Vasoactive methods of therapy are central to the pharmacological treatment of vascular complications of systemic sclerosis.

Key words: systemic sclerosis, vasculopathy, Raynaud’s phenomenon, digital ulcers, pathogenesis, predictors, treatment

Адрес для переписки:
Головач Ирина Юрьевна
03680, Киев, ул. Академика Заболотного, 21
Клиническая больница «Феофания»
E-mail: [email protected]

В нашей стране принят термин «язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки». Однако в подростковом возрасте локализация язвы в желудке практически не встречается, поэтому используется термин «дуоденальная язва».

Дуоденальная язва – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся формированием язвы в двенадцатиперстной кишке вследствие расстройства механизмов нервной и гуморальной регуляции гастродуоденальной системы.

Этиология . Основное значение имеет отягощенная наследственность, которая реализуется через следующие факторы:

§ лейкоцитарные антигены гистосовместимости, некоторые из них часто встречаются у больных;

§ группа крови 0 (I), Rh (+);

§ общее количество и реактивность обкладочных клеток, определяющих продукцию соляной кислоты;

§ количество и реактивность главных клеток, продуцирующих пепсиноген;

§ количество и реактивность добавочных клеток (слизь);

§ характер кровоснабжения слизистой оболочки;

§ наличие Helicobacter pylori – бактерии, которая поддерживает, а возможно, вызывает обострение болезни. Она локализуется в подслизистом слое препилорического отдела, поражает слизистую оболочку, изменяя ее эпителий, устойчива к соляной кислоте. Ее токсины блокируют торможение секреции соляной кислоты.

При наличии отягощенной наследственности развитию заболевания способствуют патогенные типы воспитания – эмоциональное отвержение родителями и отношение как к кумиру семьи. Часто дуоденальная язва развивается на фоне хроническонго дуоденита.

Такие факторы, как нерегулярный прием пищи, т.н. «нервные переживания», отклонения от здорового образа жизни, нерациональная диета, курение, злоупотребление алкоголем считаются вызывающими обострения болезни.

Таким образом, язва формируется в результате нарушения равновесия между факторами защиты и факторами агрессии.

К факторам агрессии относят: высокое кислотообразование, его непрерывность, включая ночное время, высокую протеолитическую активность желудочного сока, ускоренное опорожнение желудка, сниженную резистентность слизистой оболочки 12-перстной кишки.

Клиника.

Жалобы больных:

§ Боль – продолжительная, длится часами, часто носит грызущий характер, интенсивность ее индивидуальна. Боли может не быть, тогда ее эквивалентом служит изжога, тошнота . Боль исчезает после еды и теплого питья, приема щелочей или кровотечения. Локализация боли: чаще в эпигастрии по средней линии или в так называемой гастродуоденальной зоне, иногда в правом подреберье. Боли ритмичны, возникают через 1,5 – 2 часа после еды, т.е. на высоте пищеварения («поздние»), при длительных перерывах между приемами пищи (голодные, ночные и натощак). Обострения чаще возникают весной и осенью. Характер боли меняется при сопутствующих поражениях других отделов пищеварительной системы.

§ Диспепсические жалобы – тошнота и рвота как результат гипертонуса блуждающего нерва. Рвота приносит облегчение, устраняет боль и легко закрепляется в виде синдрома «привычной рвоты». Аппетит сохранен или повышен.

Особенности дуоденальной язвы у подростков.

Заболевание нередко начинается в подростковом возрасте. Клинические проявления заболевания у детей атипичны , в начальном периоде преобладают астенические жалобы. Кроме того, подростки меньше обращают внимание на свою болезнь, им редко проводится рентгенологическое и эндоскопическое обследование, что способствует поздней диагностике заболевания. Характерно быстрое вовлечение в патологический процесс других органов пищеварения (желчные пути, поджелудочная железа, толстая кишка), у девушек нарушается овариально-менструальная функция.

М.В.Лукашева (1976) выделяет латентную и острую формы.

При латентной форме отмечается смазанное начало, боли аритмичны, не связаны с приемом пищи; мучительная тошнота и обильная рвота возникают в любое время суток. Характерны изжога, икота, отрыжка воздухом и гиперсаливация. Аппетит снижен, имеется дефицит массы тела. Резко выражены утомляемость, возбудимость и раздражительность.

Острая форма начала болезни проявляется после нервно-эмоциональных стрессов или при становлении менструального цикла у девушек. Боли ритмичны, связаны с приемом пищи, часто ночные с типичной локализацией. Имеется изжога, рвота на высоте болей, запоры.

Подъем заболеваемости совпадает с пубертатным периодом. После наступления половой зрелости частота заболеваемости в несколько раз выше у юношей, чем у девушек.

Диагностика.

Выявление отягощенной наследственности.

Определение типа акцентуации характера (эмоционально-лабильный и лабильно-истероидный), психологических особенностей со склонностью к фиксации тревоги.

Инструментальные методы – фиброгастродуоденоскопия, которая выявляет изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Рентгенография желудка и 12-перстной кишки используется как вспомогательный метод диагностики.

Осложнения. Кровотечение, перфорация, пенетрация, стеноз.

Лечение.

1. Постельный режим при обострении, способствует снижению тонуса и моторики желудка, уменьшению боли и быстрому заживлению язвы;

2. Создание физического и психического покоя;

3. Питание – традиционно назначается диета №1, но последнее время от ее применения отказываются. Рекомендуется регулярный 4-5 кратный прием пищи при термическом, механическом и химическом щажении ЖКТ. Пища обогащается белками, жирами, витаминами и железом.

4. Стационарное лечение для подростков обязательно, в отношении взрослых возможна схема прерывистого стационарного лечения.

5. Психотерапия.

6. Медикаментозное лечение предусматривает минимум препаратов, направленных на снижение агрессивных свойств желудочного сока, подавление Н. pylori, устранение нарушений моторики, избыточного кислото- и ферментообразования, защиту слизистой оболочки, стимуляцию восстановительных процессов:

§ Невсасывающиеся антациды, которые нейтрализуют HCl, оказывают обволакивающее действие (содержат трисиликат магния или гидроокись алюминия) – алмагель по 1 ст. ложке 4 раза в день через 1 час после еды; альфогель, анацид, гелюсил, маалокс .

§ Обволакивающие антациды – сукралфат, вентер, андапсин, улькогант. Эти препараты создают защитную пленку на слизистой оболочке и адсорбируют пепсин, HCl и желчные кислоты.

§ Периферические М-холиноблокаторы – гастроцепин (гастрозем) подавляет секрецию HCl и выработку пепсиногена, замедляет эвакуацию из желудка, назначается по 50-75 мг внутрь 2 раза в день.

§ Блокаторы Н 2 -рецепторов – снижают секрецию соляной кислоты и пепсиногена, повышают секрецию слизи, нормализуют моторику желудка и 12-перстной кишки, способствуя ускорению заживления язвы.

На рынке имеются Н 2 –блокаторы пяти поколений:

1-е поколение – циметидин (гистодил) – применять не следует;

2-е поколение – ранитидин (ранисан, зантак), в 4-5 раз сильнее циметидина, не поражает печень и гонады;

3-е поколение – фамотидин (гастростдин, квамател) .Побочные явления очень редки;

4-е и 5-е поколение – низатидин и роксатидин.

§ Блокатор протонного насоса – омепразол (лосек, омепрол, омез).

Блокирует синтез соляной кислоты.

§ Уничтожение H. Pylori – Де-Нол (трибимол, вентрисол).

Этот препарат подавляет H. Pylori, защищает слизистую в области язвенного дефекта, адсорбирует пепсин и соляную кислоту, ускоряет заживление язвы. Применяется по 1-2 таблетки или по 1-2 чайные ложки 3 раза в день за 30 минут до еды, а также на ночь.

С этой же целью используется бисмофальк.

Антибактериальная терапия проводится также:

v полусинтетическими пенициллинами –ампициллин, ампиокс по 0,5г 4 раза в день 10-14 дней. Более эффективен амоксициллин и его более стойкое производное аугментин.

v Препаратами эритромицинового ряда – кларитромицином.

Применяются комбинации препаратов: метронидазол, Де-Нол, тетрациклин или амоксициллин; омепразол, Де-Нол, аугментин.

§ Репаранты – даларгин,- способствует регенерации слизистой оболочки.

К репарантам нового поколения относятся простагландиныЕ 2 и I –энпростил, мизопростол, сайтотек, риопростил.

После курса лечения необходима вторичная профилактика, особенно больным с высоким риском рецидивов и осложнений: злостным курильщикам, при длительном язвенном анамнезе, при гиперацидном состоянии.

Хирургическое лечение необходимо при осложнениях или их угрозе. Неосложненная язва лечится консервативно.

Местное лечение – лазеротерапия, УФЛ, обкалывание гепарином или лидазой.

Диспансерное наблюдение предусматривает регулярный осмотр гастроэнтеролога, консультация хирурга, ЛОР-врача по показаниям, контроль за массой тела, физическим и половым развитием, ФГДС не реже 1 раза в год.

Щадящая диета на 1 месяц после обострения, затем свободная при 4-5 кратном приеме пищи. Запрещены прием алкоголя и курение. Санация очагов инфекции. Противорецидивное лечение.

Занятия физической культурой в спец. группе не ранее, чем через год после окончания лечения, то есть при стойкой ремиссии.

Школьники освобождаются от выпускных экзаменов.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013

Прогрессирующий системный склероз (M34.0)

Ревматология

Общая информация

Краткое описание

Утвержден

протоколом заседания экспертной комиссии

по вопросам развития здравоохранения МЗ РК

Определение: Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Код протокола:

Коды по МКБ-10:
М 34.0 Прогрессирующий системный склероз
М 34.1 Синдром CREST
М 34.2 Системный склероз, вызванный лекарственными средствами и химическими соединениями
М 34.8 Другие формы системного склероза
J 99.1с поражением легких
G 73.7 с миопатией
М 34.9 Системный склероз неуточненный
М 35.0 Сухой синдром (Шегрена)
М 35.1 Другие перекрестные синдромы

Сокращения, используемые в протоколе:
АТ- антитела
ГК-глюкокортикостероиды
ЖКТ- желудочно-кишечный тракт
ИЗЛ- интерстициальное заболевание легких
КТ - компьютерная томография
МКБ- международная классификация болезней
НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты
ОАК- общий анализ крови
ОАМ- общий анализ мочи
РНК- рибонуклеиновая кислота
ССД- системная склеродермия
CREST- calcinosis, Raynaud’s syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia.
СОЭ- скорость оседания эритроцитов
СКВ- системная красная волчанка
УЗДГ- ультразвуковая допплерография
ФГДС -фиброгастродуоденоскопия
ЭМГ- электромиография

Дата разработки протокола: 2012 год

Пользователи протокола: врачи ревматологи, терапевты, врачи общей практики.

Указание на отсутствие конфликта интересов.

Классификация

Клиническая классификация (наиболее распространенные подходы, например: по этиологии, по стадии и т.д.).

Клинические формы
- Диффузная форма. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).
- Лимитированная форма. Длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз(CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.
- Склеродермия без склеродермы. Для склеродермии без склеродермы (sclerodermasinescleroderma) характерно: нет уплотнения кожи, феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных АТ (Scl-70,ACA,нуклеолярных).
- Перекрестные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.
- Ювенильная склеродермия. Начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).
- Пресклеродермия. Выделяют также так называемуюпресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.
Варианты течения

1. Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.
2. При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков имунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.
3. Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания - многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитерованная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом- 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических появлениях и эволюции сохраняются.

Стадии ССД:
— начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.
— стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.
— поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).
Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Диагностика

Диагностические критерии:
Для верификации диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации.
А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).
Б. «Малые» критерии.
1. Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.
2. Дигитальные рубчики - участки западения кожи на кончиках пальцев
или потеря вещества подушек пальцев.
3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лёгких.
Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильнымфасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых критерия. Чувствительность - 97%, специфичность - 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной ССД, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрёстную и висцеральную ССД.

Жалобы: слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Физикальное обследование:
Конституциональные симптомы - сла-бость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдают-ся в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появле-ния характерных кожных и висцераль-ных признаков ССД.
Поражение сосудов:
- Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.
- Телангиэктазии - расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.
- Поражение кожи:
Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия.
Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.
· Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.
· Дигитальные язвы - характерный признак ССД (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.
· Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, - над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.
· Сухая гангрена - некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.
· Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).
- Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).
- Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.
- Кальцинаты - небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.
- Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.
Поражение суставов и костей
- Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.
- Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.
- Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. - В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.
- Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.
- Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. - Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.
Поражение мышц:
- Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:
Не воспалительная, не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.
Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.
- При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.
Поражение желудочно-кишечного тракта:
- Гипотония пищевода - наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.
- Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.
- Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.
- Гипотония желудка - боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.
- Желудочное кровотечение - редкое, но серьёзное осложнение, может появиться при множественныхтелангиэктазиях слизистой желудка.
- Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.
- Интестинальнаяпсевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитическогоилеуса.
- Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.
Поражение легких:
Вовлечение лёгких наблюдается у 70% больных ССД и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лёгких при ССД являются интерстициальное заболевание лёгких (фиброз лёгких) и лёгочная гипертензия.
- Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма ССД, снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 AT. На прогрессирование лёгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ёмкости лёгких и диффузионной способности СО в течение предшествующих 6—12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лёгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.
Лёгочная гипертензия определяется как повышение давления в лёгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лёгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) — вследствие поражения сосудов или вторичной — в результате поражения интерстициальной ткани лёгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД. Основным клиническим признаком лёгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лёгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лёгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (<60% от должной величины).
Поражение сердца:
Симптомами поражения сердца являются чувство дискомфорта или длительные тупые боли в прекардиальной области, сердцебиение и аритмии, одышка в покое или при нагрузках. Боли в груди могут быть вызваны также поражением пищевода или мышц грудной стенки. Во многих случаях поражение сердца при ССД протекает бессимптомно и выявляется при инструментальном обследовании.
Фиброз миокарда желудочков — характерный патоморфологический признак склеродермического поражения сердца, является причиной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса.
Аритмии и нарушения проводимости сердца выявляются у 70% больных и отличаются большим разнообразием. Частыми нарушениями ритма являются суправентрикулярная тахикардия, политопные и групповые экстрасистолы. Выраженность аритмий коррелирует с тяжестью поражения сердца и существенно ухудшает прогноз, особенно у больных с одновременным вовлечением скелетных мышц, и могут быть причиной внезапной смерти. Нарушения проводимости сердца проявляются в основном удлинением интервала Р—Q, дефектами внутри желудочковой проводимости и блокадой передней левой ножки пучка Гиса. Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита; миокардит ассоциируется с низкой выживаемостью больных. Поражение перикарда в виде адгезивного и, реже, экссудативного перикардита при специальном исследовании выявляется у 70—80% больных и чаще протекает бессимптомно. В редких случаях наблюдается значительный выпот в перикард, который может привести к тампонаде сердца. Сердечная недостаточность развивается редко, но в случаях появления отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом.
Изменения сердца могут развиться вторично, вследствие патологии лёгких (лёгочная гипертензия) или почек (склеродермический почечный криз).
Поражение почек:
В клинических исследованиях в среднем у 50% больных выявляются те или иные признаки почечной дисфункции: протеинурия, гематурия, незначительное повышение уровня креатинина в крови, артериальная гипертензия. Следует учитывать, что эти изменения могут быть вызваны и другими причинами, такими как сердечная недостаточность, лёгочная гипертензия, нефротоксическое действие лекарств и др.
- Выраженное поражение почек — склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой ССД. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются: остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обычно в отсутствие предшествующего заболевания почек; злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина; нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (микроскопическая гематурия и протеинурия). Протеинурия может выявляться задолго до развития почечного криза и усиливаться при развитии данного осложнения, но обычно не бывает значительной.
- Изменения, связанные с поражением почечных сосудов и артериальной гипертензией, в том числе микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гипертензионная энцефалопатия и ретинопатия.
Особенностью склеродермического почечного криза является внезапное начало, без предшествующих признаков-предвестников. Приблизительно у 10% больных повышения АД не наблюдается — так называемый нормотензивныйсклеродермический почечный криз. Без лечения (обычно в течение 1—2 мес) развивается терминальная почечная недостаточность. Факторами риска склеродермического почечного криза являются диффузная форма, приём высоких доз ГК (более 15 мг/день), AT к РНК-полимеразе III.
Поражение нервной системы: Полиневритический синдром, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. Тригеминальная сенсорная невропатия наблюдается у 10% больных и проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями. У больных диффузной формой ССД часто развивается синдром запястного канала. К другим проявлениям ССД относятся синдром Шёгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидитХашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД.

Лабораторные исследования:

- Общий анализ крови: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью ССД и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолёгочной).
- Общий анализ мочи : гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.
- Биохимический анализ крови : характерные изменения отсутствуют.
- ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ . АНФ выявляется у 95% больных ССД, обычно в умеренном титре. Важное значение имеет определение так называемыхсклеродермаспецифическихаутоантител.
- ATScl-70, или AT к топоизомера-зе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД. Присутствие AT в сочетании с носительством - - - HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лёгочного фиброза при ССД. Титр AT коррелирует с распространённостью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение ATScl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД.
- Антицентромерные AT (АЦА) обнаруживаются у 20% больных ССД, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12 % больных первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лёгочной гипертензии. - АЦА рассматриваются как маркёр развития ССД при изолированном феномене Рейно.
- AT к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.
Помимо перечисленныхаутоантител, при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:
- AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3—5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД-по-лимиозит перекрёстный синдром);
- AT к иЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной лёгочной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;
- AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрёстным синдромом, артритами, изолированной лёгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.
РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шёгрена.

Инструментальные исследования
Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.
Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица 1).
Таблица 1. Специальные исследования внутренних органов при системной склеродермии .

Исследуемый орган	Вид поражения	Диагностические
Пищевод	Гипотония	Манометрия
	Рефлюкс-эзофагит	Эндоскопия/рН-метрия
	Стриктура	Рентгенография/эндоскопия
Желудок	Парез	Сцинтиграфия
	НПВП-индуцированная язва	Эндоскопия
Тонкая кишка	Гипотония	Рентгеноконтрастное исследование
	Избыточный рост микрофлоры	Дыхательный водородный тест
	Псевдообструкция, НПВП-индуцированная язва, пневматоз	Обзорная рентгенография
Толстая кишка	Гипотония, псевдодивертикулы	Бариевая клизма
	Псевдообструкция	Обзорная рентгенография
Аноректальный отдел	Поражение сфинктера	Манометрия
Легкие	Интерстициальный фиброз	Рентгенография, компьютерная томография высокого разрешения, функции внешнего дыхания, бронхоальвеолярныйлаваж, сцинтиграфия, торакоскопическая биопсия легких
	Легочная гипертензия	Допплер-ЭХО-КГ, ЭКГ, рентгенография
Сердце	Аритмии	Холетр-ЭКГ мониторирование
	Очаговый фиброз миокарда	ЭКГ, ЭХО-КГ, сцинтиграфия
	Дисфункция миокарда	Допплер-ЭХО-КГ
	Перикадит	Эхо-КГ, рентгенография
Почки	Склеродермичекий почечный криз	Мониторинг АД, содержание креатинина, рениниа в крови, ОАК (гемоглобн, шистоциты, тромбоциты), офтальмоскопия, биопсия почки

Показания для консультации специалистов
- При наличии признаков поражения почек больного следует направить к нефрологу для проведения биопсии почек.
- Консультация невропатолога показана в случае развития неврологической симптоматики для уточнения характера и степени поражения нервной системы и подбора симптоматической терапии.
Пациентам со зрительными нарушениями необходима консультация окулиста с целью уточнения генеза данных нарушений (патология сосудов сетчатки в рамках ССД, проявления побочного действия ГК или синдрома Шегрена). Перечень диагностических мероприятий:
А) Основных:

1. Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза)

Б) Дополнительных:

1. Коагулограмма
2. Суточная протеинурия
3. ЭХО-КГ
4. УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, сосудов почек
5. УЗИ ОБП, почек
6. ФГДС, рН-метрия, манометрия пищевода
7. Рентгеноскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с контрастированием бариевой взвесью
8. КТ легких
9. Спирография
10. Биопсия кожно-мышечного лоскута, почки

Консультация невропатолога, нефролога, окулиста, гинеколога.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Дифференциальная диагностика ССД проводится с другими заболеваниями склеродермической группы, при большинстве которых отсутствует феномен Рейно и поражение внутренних органов.
· Диффузный эозинофильный фасциит- индурация кожи начинается с предплечий и/или голеней с возмож-ным распространением на проксималь-ные отделы конечностей и туловище; пальцы кистей и лицо остаются интактными. Характеризуется поражением кожи по типу «апельсиновой корки», сгибательными контрактурами, эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и повышением СОЭ. Примерно в 1/3 случаев прослеживается связь с пред-шествующей чрезмерной физической нагрузкой или травмой. Возможно раз-витие апластической анемии.
· Склеродрема Бушке - выраженнаяин-дурация в области лица, шеи, плечево-го пояса. Нередкая связь с предше-ствующей инфекцией верхних дыха-тельных путей.
· Ограниченная склеродермия - оча-говое (бляшечная) и линейное («удар саблей», гемиформа) поражение кожи и подлежащих тканей.
· Мультифокальный фиброз. Основные локализации: ретроперитонеальный, интраперитонеальный и медиастинальный фиброз; реже - очаги фиброза в лёгких, глазнице (псевдоопухоль глаз-ницы), щитовидной железе (тиреоидитРиделя) и др. К малым формам отно-сят также контрактуры Дюпюитрена и келоид. Нередко сочетание 2-3 и бо-лее локализаций процесса.
· Опухольассоциированная(паранеопластическая) склеродермия - вариант паранеопластического синдрома, кото-рый проявляется преимущественным развитием фиброза в периартикулярных тканях, контрактурами или по типу торпидной к терапии ССД с преоблада-нием периферической симптоматики.
· Псевдосклеродермия- изменения кожи, наблюдаемые при врождённых или приобретенных нарушениях мета-болизма: порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; диабетическаяпсевдоскле-родермия; склеромикседема и др.
· Синдром Вернера (прогерия взрослых, дефект гена ламина) проявляется склеродермоподобными изменениями кожи (особенно конечностей) и скелетных мышц, развитием катаракты, гипогенитализма, преждевременного артерио-склероза, инсулярной недостаточности, повышенным риском развития остеосаркомы; наблюдают чаще у мужчин в возрасте 20-30 лет. Ротмунда-Томсона синдром (атрофическая пойкилодермия). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, дву-сторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, наруше-ния эндохондрального окостенения, ар-териосклероз и карликовость, гиперпиг-ментация кожи, телеангиэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы. Синонимы: катаракта, дистрофия Ротмунда.
. Феномен Рейноявляется одним из основных симптомов, определяющих необходимость дифференциальной диагностики ССД с другими систем-ными заболеваниями соединитель-ной ткани: смешанным заболеванием соединительной ткани, антисинтетазным синдромом в рамках поли/дерматомиозита.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
- профилактика и лечение сосудистых осложнений
- подавление прогрессирования фиброза
- профилактика и лечение поражений внутренних органов.
Тактика лечения:
. Ранняя диагностика и адекватная тера-пия в значительной степени определяют эффективность лечения и прогноз, осо-бенно при быстропрогрессирующей диффузной ССД. Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания.

Немедикаментозное лечение:
Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце. Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендовать ношение тёплой одежды, в том числе сохраняющее тепло нижнее бельё, головные уборы, шерстяные носки и варежки вместо перчаток. С этой же целью рекомендовать больному прекращение курения, отказ от потребления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приёма симпатомиметиков (эфедрин, амфетамин, эрготамин), в-адреноблокаторов.

Медикаментозное лечение:
Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная терапия, а также лечение висцеральных проявлений ССД.
1. Сосудистая терапия направлена в первую очередь на лечение феномена Рейно. Кроме того, при ССД применяют следующие ЛС:
Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы, в дозе 50 мг в день способствует заживлению дигитальных язв у больных ССД, у которых не наблюдалось эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов.
Бозентан - неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1, применяется для лечения лёгочной гипертензии; в дозе 125 мг/сут в 2 раза снижает вероятность появления новых дигитальных язв.
2. Противовоспалительные и цитотоксические препараты применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстропрогрессирующем течении заболевания:
· НПВП в стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД).
· Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15-20 мг/сут) дозах. Приём более высоких доз увеличивает риск развития нормотензивногосклеродермического почечного криза.
· Циклофосфамид в комбинации с ГК применяется для лечения ИЗЛ (см. далее Поражение лёгких).
· Метотрексатспособен уменьшить распространённость и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.
· Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность и высокая вероятность развития острого почечного криза на фоне лечения серьёзно ограничивает применение препарата при ССД

1. Антифиброзная терапия показана на ранней стадии (в течение первых 5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией. D-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут.

ЛЕЧЕНИЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ССД
1. Поражение пищевода и желудка. Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приёма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя.
2. Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.
Омепразол — ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочно-кишечного рефлюкса.
В большинстве случаев однократный приём 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.
Фамотидин - блокатор Н 2 -рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса
Ранитидин — блокатор Н 2 -рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса, но уступает по эффективности ингибиторам протонной помпы.
Метоклопрамид — прокинетик; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.
Прокинетический эффект имеет и эритромицин, применение которого в дозе 100-150 мг 2 раза в день или азитромицина по 400 мг 1 раза в день в течение 4 недель уменьшает тошноту, рвоту и приступов болей в эпигастральной области. Комбинация прокинетиков и антисекреторных препаратов улучшает состояние пациентов с рефлюкс-эзофагитом.
Выраженная стриктура пищевода является показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуаторной функции желудка рекомендуется приём полужидкой пищи.
2. Поражение кишечника. Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты: тетрациклин - 250 мг в день, амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг в день, ципрофлоксацин 250 мг в день, цефалоспорины. Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приёма антибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7 — 10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приёма антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7—10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта. Улучшение перистальтики при интестинальнойпсевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина — октреотида 50 мг в день подкожно.
3. Поражение лёгких.
· Интерстициальное заболевание лёгких. Наиболее эффективна комбинированная терапия ГК и циклофосфамидом. Эффективность D-пеницилламина не доказана. Преднизолон назначают в дозе 20— 30 мг в день в течение 1 мес с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10—15 мг в день; следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза. Циклофосфамид назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата. В/в введение считается предпочтительным, так как наблюдается меньшая частота побочных эффектов (в том числе геморрагического цистита) по сравнению с пероральным приёмом. Пульс-терапию циклофосфамидом продолжают в этой дозе по меньшей мере в течение 6 мес (при отсутствии побочных эффектов). При положительной динамике лёгочных функциональных тестов и рентгенологических изменений интервал между пульс-терапией циклофосфамидом увеличивают до 2 мес, а при сохранении положительной динамики — до 3 мес. Пульс-терапию циклофосфамидом необходимо проводить по меньшей мере в течение 2 лет. Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация форсированной жизненной ёмкости лёгких, так как улучшение функции внешнего дыхания на стадии ретикулярных изменений в лёгких маловероятно.
· ММФ может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК. ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости. Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес.
· В случае неэффективности лекарственной терапии и прогрессирующей дыхательной недостаточности показана трансплантация одного лёгкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих лёгких).
. Лёгочная гипертензия. Лечение лёгочной гипертензии следует начинать как можно раньше (на стадии латентного течения) из-за высокой смертности больных (3-летняя выживаемость менее 50%). Для лечения лёгочной гипертензии применяются вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, синтетические аналоги простациклина или антагонисты рецепторов эндотелина) и антикоагулянты.
- Нифедипин. До назначения длительной терапии лёгочной гипертензии нифедипином необходимо проведение катетеризации правого желудочка с тест-пробой (измерение давления в лёгочной артерии до и после однократного приёма нифедипина), так как нифедипин вызывает снижение давления в лёгочной артерии только у 25% больных и не влияет на резистентность лёгочных сосудов у остальных больных. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают влияния на выживаемость больных.
- Варфарин. Длительный приём препарата улучшает выживаемость больных с первичной лёгочной гипертензией. Суточная доза определяется величиной MHO, которую следует удерживать в пределах 2—З.
- Илопрост и эпопростенол— синтетические аналоги простациклина, применяются для инфузионной терапии, эффективно снижают давление в лёгочной артерии. Разработаны также препараты простациклина для подкожного и ингаляционного введения.
- Поражение почек. Адекватный контроль АД занимает основное место в лечении склеродермического почечного криза. Агрессивное лечение артериальной гипертензии может стабилизировать или даже улучшить функцию почек при своевременном начале терапии, до развития необратимых изменений почечных сосудов. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, каптоприл, эналаприл и др.). Дозу ЛС подбирают таким образом, чтобы сохранять диастолическое давление на уровне 85-90 мм рт.ст. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также могут улучшить исход нормотензивногосклеродермического почечного криза. Лечение рекомендуется начинать с каптоприла, назначая по 6,25 -12,5 мг каждые 8 часов, и постепенно увеличивать дозу до максимальной (50 мг 3 раза в сутки). В начале лечения ежедневное увеличение дозы иАПФ должно снижать уровень систолического АД на 10-20 мм.рт.ст., так как слишком быстрое снижение АД (также как и гиповолемия) может привести к нежелательному снижению почечной перфузии (усугублению ишемии). При стабилизации АД можно перейти на прием иАПФ более длительного действия. Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. Если на фоне максимальной дозы каптоприла АД не нормализуется в течение 72 часов, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При сохранении олигурической стадии острой почечной недостаточности рассматривается вопрос о гемодиализе. Восстановление или улучшение функции почек после СПК происходит медленно, в течение 2 лет. Если после этого срока сохраняется потребность в гемодиализе, следует ставить вопрос о
- трансплантации почки.
· Поражение сердца. Проявлениями первичного склеродермического поражения сердца (т.е. поражений, которые не являются следствием системной или лёгочной гипертензии) могут быть перикардит, аритмия, миокардит, фиброз миокарда. Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15 — 30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию. Миокардит обычно наблюдается у больных с воспалительным поражением скелетных мышц; лечение ГК часто приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка. Нарушение ритма обычно не требует лечения. При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) препаратом выбора является амиодарон. Приём (в-адреноблокаторов может усилить проявления феномена Рейно.
· ССД и беременность. У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов. Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может развиться органная патология, что требует регулярного обследования. Противопоказания к беременности: диффузная форма ССД, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, лёгких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.
Перечень основных медикаментов :
Нестероидные противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды

1. Преднизолон, 5 мг, таб
2. Метилпреднизолон 4 мг, 16мг, табл.
3. Метилпреднизолон 250мг, 500мг, фл.
4. Преднизолон, 30 мг, амп

Базисные антифиброзные лекарственные средства

1. Д-пеницилламин (купренил) 250мг, табл.

Иммуносупрессивные лекарственные средства

1. Циклоспорин 25 мг, 100 мг, капс
2. Циклофосфамид 50 мг, драже
3. Циклофосфамид 200 мг, флак
4. Метотрексат 2,5 мг, табл

Перечень дополнительных медикаментов:
Сосудистая терапия:

1. Пентоксифиллин 2%, 5 мл, амп
2. Вазапростан 20 мг/5мл

Антикоагулянты:

1. Гепарин 5000 МЕ, флак
2. Клексан 0,4 мл, шприц
3. Фраксипарин 0,3 мл, 0,4 мл, шприц
4. Варфарин

Гастропротекторы (омепразол)
Прокинетики (домперидон, метоклопрамид)
Антигипертензивные средства (нифедипин, амлодипин, эналаприл)
Антибактериальные средства (макролиды, цефалоспорины, комбиниров.а/б)

Ведение больных: больные ССД подлежат диспансер-ному наблюдению с целью оценки теку-щей активности болезни, своевременно-го выявления органной патологии и, при показаниях, коррекции терапии. Вра-чебный осмотр осуществляется каждые 3—6 мес в зависимости от течения бо-лезни, наличия и выраженности висце-ральных поражений. Одновременно с этим проводятся общие и биохимичес-кие анализы крови и мочи. При повтор-ных визитах к врачу необходимо прово-дить активный расспрос больного с це-лью оценки динамики феномена Рейно, усиления проявлений пищеводного рефлюкса, одышки, аритмии сердца и др. При осмотре больного следует обращать внимание на распространённость и вы-раженность уплотнения кожи, базальной крепитации лёгких, на повышение АД, наличие дигитальных язв и отёков. Рекомендуются исследование функции внешнего дыхания и эхокардиография. У больных, принимающих варфарин, сле-дует контролировать протромбиновый индекс и MHO, а при лечении циклофосфаном — исследовать общие анализы крови и мочи раз в 1—3 месяца.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: Снижение активности воспалительного процесса.

Госпитализация

Показания к госпитализации:
- Впервые выявленная ССД, особенно ранняя стадия диффузной формы.
- Множественные рецидивирующие язвенные поражения кожи и гангрена пальцев кистей и стоп.
- Прогрессирующее поражение лёгких (фиброзирующийальвеолит, лёгочная гипертензия), сердца (экссудативный перикардит), ЖКТ (абдоминальные боли, псевдо-илеус, синдром мальабсорбции).
- Развитие склеродермического почечного криза (злокачественная гипертензия, повышение креатинина крови).

Профилактика

Профилактические мероприятия: Этиология ССД неизвестна, в связи с чем первичная профилактика заболевания не проводится. Профилактические мероприятия сводятся к предотвращению обострения заболевания и развития побочных эффектов лекарственной терапии.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
   1. Список использованной литературы: 1. Ревматические заболевания. Под ред. Дж.Х. Клиппела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт, 2012г. 2. Ревматология, Под ред. Н.А. Шостак, 2012г. 3. Диагностика и лечение в ревматологии. Проблемный подход, Пайл К., Кеннеди Л. Перевод с англ. / Под ред. Н.А. Шостак, 2011г. 4. Ревматология: Клинические рекомендации / под ред. Акад. РАМН Е.Л. Насонова. – 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 с. 5. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis withsynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. AnnRheumDis, 2010; 69:964–75. 6. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей/ под ред. проф. В.И. Мазурова. – СПб: СпецЛит, 2009г. 192 с. 7. Вест С.Дж. - Секреты ревматологии, 2008г. 8. Ревматология: национальное руководство/ под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 г. - 720 9.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII. Москва, 2007. 10. Белоусов Ю.Б. - Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, 2005г. 11. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход. П.М. Хили, Э.Дж. Джекобсон. Бином, Москва, 2003. 12. .Васкулиты. Гринштейн Ю.И., Красноярск: ИПК "Платина", 2003., 224 с. 13. Системная красная волчанка- Донецк: КП Регион, 2003 - 464 с.. 14. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под редакцией В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. Литтерра, Москва, 2003. 15. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения- В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба - К.: ООО "Катран груп", 2002. - 214 с. 16. Васкулиты и васкулопатии. Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. Верхняя Волга, Ярославль, 1999. 17. Редкие и атипичные синдромы и заболевания в клинике внутренних болезней - Ганджа И. М., Децик Ю. И., Пелещук А. П. и др.; Под ред. И. М. Ганджи.- Киев:Здоров"я. 1983.- 544 с.

Информация

Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола

Рецензент: Кушекбаева А.Е.,к.м.н., доцент кафедры ревматологии АГИУВ

Результаты внешнего рецензирования: оценка положительная, рекомендуется к использованию

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных
1. Тогизбаев Г.А. - доктор медицинских наук, главный внештатный ревматолог МЗ РК, заведующий кафедрой ревматологии АГИУВ
2. Сейсенбаев А.Ш. - доктор медицинских наук, профессор
3. Аубакирова Б.А.- главный внештатный ревматолог г.Астана
4. Сарсенбайулы М.С. - главный внештатный ревматолог Восточно-Казахстанской области
5. Омарбекова Ж.Е. - главный внештатный ревматолог г.Семей
6. Нургалиева С.М. - главный внештатный ревматолог Западно - Казахстанской области
7. Куанышбаева З.Т. - главный внештатный ревматолог Павлодарской области

Указание условий пересмотра протокола: наличие новых методов диагностики и лечения, ухудшение результатов лечения, связанных с применением данного протокола.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.