Больным, страдающим сахарным диабетом II типа, назначают, как правило, не сразу. Сначала им рекомендуют принимать препараты для снижения сахара в форме таблеток. К таковым относится несколько групп лекарственных средств, каждая из которых воздействует на определенное звено механизма развития болезни. Кроме того, в последние годы показания к применению этих препаратов несколько расширились – их начали принимать и при некоторых иных патологических состояниях, а не только при II типа.

Именно о пероральных сахароснижающих препаратах – их видах, представителях, принципах действия и о некоторых других важных моментах вы узнаете из нашей статьи.

Классификация

Таблетированные препараты для снижения сахара крови делят на следующие группы:

1. Лекарственные средства, которые повышают секрецию (выделение) инсулина:
2. меглитиниды.
3. Лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей к инсулину:
   • бигуаниды;
   • тиазолидиндионы.
4. Лекарственные средства, которые ухудшают процессы всасывания углеводов в кишечнике:
   • ингибиторы альфа-глюкозидазы.
5. Инкретиномиметики.

Рассмотрим каждую группу подробнее.

Производные сульфонилмочевины

Сегодня существует порядка 20 препаратов этой фармакологической группы, которые специалисты делят на 3 поколения. Лекарственные средства I поколения (толазамид, карбутамид и другие) уже устарели и в клинической практике не применяются. Препараты II (глибенкламид, гликлазид, гликвидон) и III (глимепирид) поколений получили признание множества врачей и пациентов.

Принцип действия, эффекты

Производные сульфонилмочевины воздействуют непосредственно на бета-клетки поджелудочной железы. В них они связываются со специфическими рецепторами, что запускает ряд физиологических процессов, результатом которых становится высвобождение инсулина из внутриклеточных депо и выброс гормона в кровь.

Также эти препараты повышают чувствительность бета-клеток к глюкозе. Данный момент обусловливает применение производных сульфонилмочевины только у больных, у которых эти клетки функционируют.

Если режим приема препаратов организован правильно, большая часть инсулина выбрасывается из депо после приема пищи, когда уровень сахара в крови повышается. Максимальным сахароснижающим эффектом обладает глибенкламид.

Отдельные представители данной группы лекарственных средств, в частности, глимепирид, немного увеличивают число рецепторов инсулина в жировой и мышечной тканях, что приводит к снижению инсулинорезистентности.

Как ведут себя препараты в организме

Скорость всасывания производных сульфонилмочевины уменьшается при приеме их вместе с пищей или если имеет место значительное повышение уровня сахара крови. Именно поэтому препараты этой группы рекомендовано принимать как минимум за полчаса до еды.

Начало действия – через 2-3 часа после приема. Продолжительность действия достаточно высока – принимают эти лекарственные средства обычно 1-2 раза в сутки. Выводятся преимущественно почками, но отдельные представители (например, гликвидон) – в основном с желчью.

Показания к применению и принципы назначения препаратов

Основное показание к применению производных сульфонилмочевины – сахарный диабет II типа.

Как правило, начинают терапию с таких препаратов, как гликлазид, гликвидон, глимепирид, а если они не оказывают желаемого эффекта, переводят больного на глибенкламид. На первых порах применяют минимальную дозировку, которую при необходимости через 7-14 дней увеличивают.

Поскольку у пожилых пациентов существует достаточно высокий риск развития гипогликемических состояний, им рекомендовано применять препараты с минимальной продолжительностью действия. Оптимальным выбором в такой ситуации являются гликлазид и глимепирид.

Производные сульфонилмочевины могут применяться как самостоятельно, в качестве препаратов монотерапии, так и в комбинации с сахароснижающими препаратами иных групп. Два лекарственных средства этой группы одновременно не назначаются.

Противопоказания

Не применяются эти препараты при:

• сахарном диабете I типа;
• в период беременности и кормления грудью;
• тяжелой недостаточности функции и .

Побочные эффекты

У некоторых больных на фоне лечения производными сульфонилмочевины могут развиваться следующие нежелательные реакции:

• гипогликемия (особенно характерна для представителей группы, действующих длительно – глибенкламида, хлорпропамида);
• рост массы тела (при несоблюдении больным диеты со сниженным калоражем);
• патология сердечно-сосудистой системы (повышается смертность у лиц с );
• патология желудочно-кишечного тракта (иногда возникают тошнота и рвота, расстройства стула, холестатическая желтуха, отсутствие аппетита);
• аллергия;
• нарушения формулы крови (снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, апластическая, );
• приливы крови к лицу (дисульфирамоподобная реакция);
• задержка жидкости в организме (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Представители

Препараты глибенкламида:

• Манинил;
• Глюкобене;
• Глибамид;
• Эуглюкон и прочие.

Препараты гликлазида:

• Реклид;
• Диатика;
• Диабрезид;
• Диабетон и Диабетон МВ;
• Гликлада;
• Глидиаб.

Препараты гликвидона:

• Глюренорм.

Препараты глимепирида:

• Амарил;
• Глемаз;
• Глюмедекс;
• Меглимид;
• Диамерид.

Меглитиниды

К этой группе лекарственных средств относят 2 препарата – натеглинид и репаглинид. Последний более эффективно, чем его собрат, снижает уровень гликозилированного гемоглобина.

Принцип действия

Эти препараты, как и производные сульфонилмочевины, повышают чувствительность бета-клеток островков поджелудочной железы к стимуляции глюкозой, в ответ на повышение уровня которой в крови увеличивается и секреция инсулина.

Поведение в организме

Очень быстро всасываются в пищеварительном тракте, оказывают свои эффекты уже через несколько минут после приема. Действуют в течение короткого промежутка времени – примерно час, что обусловливает необходимость применения препарата во время каждого приема пищи. Метаболизируются в печени, выводятся из организма преимущественно через кишечник.

Особенности применения

Применяются при сахарном диабете II типа с целью снижения постпрандиального (возникающего после приема пищи) уровня гликемии. Принимаются перед, во время или сразу же после еды. Снижают риск развития гипергликемии в промежутках между едой.

Если больной по какой-то причине пропускает очередной прием пищи, принимать меглитинид ему не следует.

Применяются препараты этой группы, как правило, в комбинации с метформином, если монотерапия последним не привела к компенсации болезни. Могут быть использованы и самостоятельно, а также параллельно с тиазолиндионами.

Противопоказания

Ограничения к применению аналогичны таковым для производных сульфонилмочевины.

Побочные эффекты

На фоне лечения этими препаратами могут развиться:

• большее, чем ожидается, снижение уровня глюкозы в крови (если имеет место неадекватное питание или были превышены дозировки лекарственного средства);
• боли в спине и суставах;
• тошнота.

Торговые названия

В аптечной сети натеглинид можно встретить под одноименным названием, а также как Старликс.

Торговые названия репаглинида:

• НовоНорм;
• Диаглинид.

Бигуаниды

Наиболее ярким представителем лекарственных средств данной группы является метформин.

Принцип действия

Снижает уровень базальной секреции инсулина. Связывается с компонентами мембран клеток, где и оказывает свои эффекты:

Поведение в организме

Всасывается преимущественно в тонкой кишке. Процессы всасывания замедляются при приеме препарата одновременно с употреблением пищи. Действует в течение 9-12 часов, что обусловливает прием препарата 1-2 раза в сутки. Выводится преимущественно почками.

Показания к применению, особенности приема

Применяется прежде всего у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом II типа. Не приводит к гипогликемии и снижению массы тела, но в то же время снижает уровень гликозилированного гемоглобина примерно на 1.5 %.

Начинают лечение с минимальной дозировки (500 мг) 1-2 раза в сутки. При удовлетворительной переносимости препарата через неделю дозу повышают до 850-1000 мг дважды в сутки. Дальнейшее повышение дозы, как показывает практика, бессмысленно.

Если монотерапия метформином не привела к желаемому эффекту, его комбинируют с производным сульфонилмочевины II поколения.

Второе показание к применению метформина – нарушение толерантности к глюкозе у лиц, страдающих ожирением. Цель – снизить риск развития сахарного диабета II типа. Однако не каждому пациенту назначают такое лечение – для этого также существуют определенные критерии (возраст менее 60 лет, диабет у близких родственников и другие).

Конечно, в такой ситуации терапия метформином должна сопровождать немедикаментозные методы лечения – соблюдение больным диетических рекомендаций и регулярные физические нагрузки.

Третье показание исключительно женское – (СПКЯ). Одним из моментов его патогенеза является снижение чувствительности тканей к инсулину. Метформин, принимаемый пациенткой в такой клинической ситуации, способствует нормализации менструального цикла.

Также этот препарат может быть использован в составе комплексной терапии жирового гепатоза.

Противопоказания

• хронической недостаточности функций сердца и почек;
• тяжелой патологии печени;
• регулярном употреблении большого количества алкоголя;
• тяжелых состояниях, протекающих с явлениями гипоксии или ацидоза (шоках, инфаркте, сепсисе и прочих);
• лактат-ацидозе, перенесенном ранее;
• предстоящих оперативных вмешательствах;
• у пациентов старше 80 лет.

Принимая метформин, женщине следует надежно предохраняться от наступления беременности.

Побочные эффекты

1. На начальном этапе терапии метформином пациенты отмечают дискомфорт со стороны пищеварительного тракта. Их беспокоят:

Эти симптомы связаны с активизацией процессов брожения, которая возникает вследствие замедленного всасывания в кишечнике глюкозы.

1. В отдельных случаях на фоне лечения метформином развивается . Чтобы вовремя обнаружить эту патологию, пациенту рекомендуют 1 раз в 2 года сдавать кровь на уровень витамина В 12 .
2. Лактат-ацидоз. Это состояние, опасное для жизни больного, которое развивается вследствие накопления в его организме особого вещества – лактата. Оно может иметь место при состоянии гипоксии (выработка лактата увеличивается) либо при заболеваниях, сопровождающихся нарушением его выведения. Главным симптомом лактат-ацидоза являются возникшие внезапно болевые ощущения в мышцах. В такой ситуации метформин следует сразу же отменить и сдать анализ на уровень в крови лактата.

Гипогликемию метформин не вызывает.

Торговые названия

В аптечной сети имеются такие препараты на основе метформина:

• Глюкофаж и Глюкофаж Лонг;
• Ланжерин;
• Метфогамма;
• Багомет;
• Глиформин;
• Сиофор и так далее.

Тиазолиндионы

Иное название этой группы препаратов – глитазоны. Из них сегодня применяются лишь 2 – росиглитазон и пиоглитазон.

Принцип действия, эффекты

Эти лекарственные средства повышают чувствительность периферических тканей нашего организма к инсулину – снижают инсулинорезистентность. Происходит это, скорее всего, путем увеличения веществ, транспортирующих глюкозу внутрь жировых и мышечных клеток, где она используется для синтеза других веществ.

Действуют глитазоны только при наличии инсулина.

Поведение в организме

Хорошо всасываются в пищеварительном тракте. Пик концентрации препарата в крови отмечается через 1-4 часа после приема. Выводятся преимущественно почками.

Показания к применению

Основное показание – сахарный диабет II типа, при котором они применяются в сочетании с производным сульфонилмочевины, метформином, инсулином средней продолжительности или длительного действия.

В профилактических целях не используются даже у пациентов группы высокого риска.

Противопоказания

Они стандартны: диабет I типа, период беременности или кормления грудью. Кроме того, не рекомендовано принимать глитазоны при тяжелой хронической сердечной недостаточности и при повышении уровня АлАТ в 2.5 нормы и выше.

Побочные реакции

Таковыми являются:

• токсическое воздействие на печень;
• гепатит;
• острая печеночная недостаточность (крайне редко);
• изолированный рост уровня АлАт.

Росиглитазон более токсичен, нежели пиоглитазон. Там не менее, на фоне лечения любым из этих препаратов необходимо 1 раз в 2-3 месяца определять уровень печеночных ферментов, особенно АлАТ, в крови. Если при этом обнаруживается превышение его уровня в 3 раза выше нормального показателя, следует повторить анализ, а в случае такого же результата отменить этот препарат.

Также на фоне лечения глитазоном могут отмечаться:

• рост массы тела;
• отеки стоп, задержка в организме жидкости (встречается достаточно часто);
• (развивается весьма редко; повышает риск ее возникновения другая сердечно-сосудистая патология больного).

Торговые названия

Препараты росиглитазона:

• Роглит;
• Авандия.

Препараты пиоглитазона:

• Пиоглит;
• Диаглитазон;
• Диаб-норм;
• Астрозон и другие.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз

Наиболее яркие представители группы – миглитол и акарбоза.

Принцип действия, эффекты

Действуют эти препараты в верхнем отделе тонкой кишки. Они замедляют процессы ферментирования сложных углеводов и уменьшают скорость всасывания моносахаридов. Вследствие этих процессов резкое повышение уровня глюкозы в крови после еды отсутствует. Простые углеводы, в частности, фруктоза и глюкоза, действию этих лекарственных средств не подвергаются. Антигипергликемический эффект наблюдается только в случае, если пациент употребляет в пищу сложные углеводы.

Поведение в организме

Ингибиторы альфа-глюкозидаз оказывают свои эффекты в тонкой кишке. В кровоток попадает лишь малая часть акарбозы. Основная доза в конце концов расщепляется микроорганизмами, живущими в кишечнике. Миглитол же всасывается в начальном отделе тонкой кишки практически полностью. Выводятся из организма эти препараты почками.

Показания к применению

Препараты назначаются при сахарном диабете II типа, но не самостоятельно, а в комбинации с сахароснижающими препаратами иных групп, в том числе и с инсулином.

Начинают лечение с минимальной дозы – 25 мг, которую при необходимости постепенно увеличивают до максимальной – 300 мг в сутки.

В качестве средства профилактики сахарного диабета II типа у подверженных его развитию лиц эти лекарственные средства не используются.

Противопоказания

Не применяются ингибиторы альфа-глюкозидаз при.

Сахарный диабет – распространенное патология, которым страдает огромное количество людей. Заболевание бывает зависимым (1 тип) и независимым (2 тип) от инсулина. При первой форме требуется его введение, а при второй – прием пероральных гипогликемических таблеток.

Действие гипогликемических препаратов перорального типа нацелено на понижение показателя глюкозы в крови. Механизм базируется на связывании инсулина со своими рецепторами, что позволяет воздействовать на обменный процесс сахара. В итоге уровень глюкозы становится ниже вследствие того, что увеличивается ее утилизация в периферических тканях и угнетается производство сахара в печени.

Также влияние пероральных средств связано со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы, при которой усиливается выработка эндогенного инсулина. Лекарства повышают деятельность последнего, способствуют его быстрому связыванию с рецепторами, что увеличивает усвоение сахара в организме.

Таблетки перорального приема

Инсулин – основное вещество, которое требуется людям, страдающим диабетом. Но кроме него имеется еще много медицинских препаратов для приема внутрь, оказывающих гипогликемическое действие. Выпускаются они в виде таблеток и принимают их пероральным путем при лечении сахарного диабета 2 типа.

Лекарства помогают привести в норму показатель глюкозы в крови. Выделяют несколько групп медикаментов. К ним относят производные сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидаз.

Лекарства для инъекций

Для парентерального введения используется инсулин. Инъекции очень важны для больных диабетом первого типа. Данная стадия патологии сопровождается нарушением производства эндогенного инсулина. Поэтому для нормализации состояния пациента требуется заместительная терапия с помощью введения искусственного инсулина.

Есть ситуации, когда использование инсулина необходимо и при диабете 2 типа. К ним относятся:

• Кетоацидоз.
• Кома.
• Заболевания инфекционного или гнойного характера.
• Оперативное вмешательство.
• Периоды обострения хронических недугов.
• Вынашивание ребенка.
• Наличие серьезных нарушений в работе сосудов.
• Внезапная потеря массы тела.
• Возникновение устойчивости к пероральным гипогликемическим таблеткам.

Дозировка инсулина определяется строго лечащим доктором. Вводят столько вещества, сколько не хватает организму пациента. По времени средство оказывает разное действие: короткое, среднее и длительное.

Лекарственный препарат вводят под кожу в конкретные части тела по плану, разработанному врачом. Внутривенно вещество разрешается вводить только при развитии комы, используя средство короткого действия.

Инсулиновая терапия способна привести к возможным негативным последствиям. У больного может возникнуть гипогликемический синдром, аллергическая реакция, инсулинорезистентность, липодистрофия, отечность.

Вводят инсулин с помощью шприца или специальной помпы. Последний вариант намного удобнее в пользовании и его можно применять неоднократно.

Производные сульфонилмочевины

Медицина предлагает несколько поколений данного средства. К первому относят пероральные таблетки «Толбутамид», «Карбутамид», «Ацетогексамид», «Хлорпропамид», ко второму - «Гликвидон», «Глизоксепид», «Гликлазид», «Глипизид», а к третьему - «Глимепирид».

Сейчас гипогликемические препараты первого поколения практически не используются в терапии сахарного диабета. Лекарства разных групп отличаются друг от друга степенью активности. Средство 2 поколения более активно, поэтому применяется в маленьких дозах. Это позволяет избежать возникновения побочного эффекта.

Популярные медикаменты

Врачи отдают предпочтение пероральным препаратам в зависимости от клинического случая. При борьбе с высоким содержанием сахара в крови хорошо зарекомендовали себя следующие таблетки:

• «Гликвидон». Назначается для перорального приема пациентам, имеющим незначительные нарушения в деятельности почек. Средство помогает снизить уровень глюкозы в крови, улучшить состояние больного.
• «Глипизид». Пероральные таблетки имеют ярко выраженный эффект при диабете, практически не дают побочных реакций.

Нюансы приема

Сахаропонижающие пероральные препараты – главный метод терапии диабета второго типа, не являющийся инсулинозависимым. Лекарственные гипогликемические средства назначают пациентам в возрасте более 35 лет, а также при условии, что у больных нет кетоацидоза, недостатка питания, заболеваний, для лечения которых необходимо срочное введение инсулина.

Таблетки сульфонилмочевины не разрешается использовать людям, которые ежедневно нуждаются в большом количестве инсулина, страдают сахарным диабетом в тяжелой форме, диабетической комой, повышенной глюкозурией.

При длительной терапии пероральными таблетками в организме может развиться устойчивость, с которой удается справиться только с помощью комплексного лечения с применением инсулина. Для пациентов, имеющих первый тип диабета, такое лечение помогает достичь успехов довольно быстро, а также уменьшить инсулинозависимость организма.

Таблетки разрешается сочетать с инсулином, бигуанидами в случае, когда пациенту не становится лучше при потреблении больших доз инсулина в сутки. Совмещение с такими средствами, как «Бутадион», «Циклофосфан», «Левомицетин», приводит к ухудшению действия производных.

При сочетании сульфонилмочевины с диуретиками и БКК может развиться антагонизм. Отдельно стоит сказать об употреблении спиртных напитков во время приема таблеток. Производные влияют на усиление действия алкоголя.

Меглитиниды

Рассматриваемые средства стимулируют выброс инсулинового гормона в кровь. Одним из них является «Репаглинид». Он представляет собой производное от бензойной кислоты. Отличается от прочих препаратов сульфономочевины, но влияние на организм оказывается одинаковое. Лекарство стимулирует секрецию инсулина.

Организм реагирует на прием уже после 30 минут уменьшением уровня глюкозы в крови пациента. Перроральные таблетки «Репаглинид» требуется с осторожностью принимать пациентам, у которых диагностирована недостаточность печени и почек.

Другим препаратом, относящимся к меглитинидам, является «Натеглинид». Это производное от D-фенилаланина. Пероральные таблетки обладают высокой эффективностью, но она длиться недолго. Рекомендуется прием данного средства людям с 2 типом диабета.

Бигуаниды

Направлены на то, чтобы подавить выработку глюкозы в печени и усилить ее выведение из организма. Также пероральные средства стимулируют активность инсулина, способствуют лучшему его соединению со своими рецепторами. Это позволяет нормализовать обменные процессы и повысить усвоение сахара.

Бигуанид оказывает положительное воздействие при наличии диабета второго типа, не уменьшает показатель глюкозы в крови здорового человека. Помимо снижения сахара такие средства при длительном употреблении благотворно воздействуют на метаболизм липидов в организме. Это очень важно, ведь диабетики нередко страдают ожирением.

При приеме таблеток нормализуется процесс расщепления жиров, снижается желание принимать пищу, состояние пациента постепенно восстанавливается. Иногда применение этой группы препаратов вызывает понижение уровня триглицеридов и холестерина в крови.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Пероральные таблетки данного группы помогают подавить процесс расщепления углеводов. В результате происходит плохое всасывание сахара, его выработка уменьшается. Это позволяет предотвратить увеличения содержания глюкозы, или гипергликемию. Углеводы, потребляемые человеком вместе с едой, попадают кишечник в таком же виде, в каком и поступили в организм.

Главным показанием к назначению таких пероральных таблеток становится 2 тип диабета, с которым не удается справиться с помощью диетического питания. Также выписывают средство при первом типе патологии, но только в качестве составляющего комплексного лечения.

Список аналогов гипогликемических средств

Гликлазид

Доктора в первую очередь предпочитают назначать пациентам пероральные таблетки под названием «Глидиаб». Их действующим веществом является гликлазид. Лекарство производит ощутимый эффект по снижению сахара в крови, улучшает гематологические показатели, свойства крови, гемостаз, кровообращение.

Средство предотвращает поражение сетчатки, устраняет негативное влияние тромбоцитов, оказывает антиоксидантный эффект. Нельзя назначать его в случае гиперчувствительности к компонентам препарата, сахарного диабета первого типа, кетоацидоза, комы, недостаточности почек и печени, вынашивания и кормления ребенка, возраста менее 18 лет.

Глимепирид

Таблетки для перорального приема способствуют повышению производства инсулина поджелудочной железой, улучшают выброс этого вещества. Также благоприятно влияют на развитие чувствительности периферических тканей к инсулину. Назначают препарат при сахарном диабете 2 типа во время монотерапии или в комплексе с метформином или с инсулином.

Не разрешается принимать таблетки людям с кетоацидозом, комой, высокой чувствительностью к лекарству, болезнями печени или почек тяжелой формы, непереносимостью лактозы, недостатком лактазы в организме. Также нельзя использовать лекарство беременным и кормящим женщинам, детям.

Левотироксин натрия

Выпускается в виде пероральных таблеток под названием «L-тироксин». Назначают в целях улучшения обменных процессов углеводов и прочих важных веществ, усиления работы сердца и сосудов, нервной системы.

Запрещено использование перорального препарата пациентам, которые страдают индивидуальной непереносимостью его компонентов, тиреотоксикозом, сердечным инфарктом, миокардитом, недостаточностью надпочечников, чувствительностью к галактозе, дефицитом лактазы, плохим усваиванием сахара.

Метформина гидрохлорид

Таблетки снижают уровень глюкозы в крови, нормализуют распространение сахара по организму. Рекомендуется средство больным диабетом 2 типа, если соблюдение диеты и физические упражнения не принесли должного результата.

Противопоказаний к применению перорального лекарства много. Длительный прием негативно отражается на состоянии здоровья человека. Метформин не разрешают применять при повышенной чувствительности к препарату, коме, кетоацидозе, недостаточности печени, сбое в работе почек, инфекционных патологиях в тяжелой форме, обширном оперативном вмешательстве, хроническом алкоголизме, интоксикации, вынашивании ребенка, детском возрасте до 10 лет.

Тиамазол

В список гипогликемических веществ входит и тиамазол – действующее вещество перорального препарата «Тирозол». Назначается при тиреотоксикозе, чтобы снизить выработку гормонов щитовидной железы. Устранение данного заболевание важно при наличии сахарного диабета.

Не советуют принимать таблетки при агранулоцитозе, индивидуальной непереносимости препарата, гранулоцитопении, применении левотироксина натрия во время вынашивания ребенка, холестазе, детском возрасте до 3 лет. С особой осторожностью принимать пероральное лекарство нужно людям, страдающим недостаточностью печени.

Сахарный диабет – серьезное заболевание, требующее лечения. Необходимую схему терапии должен разрабатывать лечащий врач. Неправильная тактика борьбы с патологией способна вызвать опасные последствия для жизни и здоровья человека.

Люди с сахарным диабетом второго типа должны постоянно контролировать уровень глюкозы в крови. Только при нормальных показателях можно вести нормальный образ жизни. Если сахар в крови повышается, врач может назначить специальный препарат для нормализации состояния пациента. Большинство медикаментов этой группы производится в таблетках. Все препараты (сахароснижающие) делятся на производные сульфонилмочевины, прандиальные регуляторы гликемии, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидаз, а также инсулиновые сенситайзеры. В аптеках можно встретить также и комбинированные средства.

Производные сульфонилмочевины

Медикаментозное лечение начали назначать пациентам с сахарным диабетом второго типа еще в начале 60-х годов прошлого столетия. Сегодня производные сульфонилмочевины пользуются огромной популярностью. Разделяют первой и второй генерации. Первые в современной практике используют достаточно редко. Препараты сахароснижающие из этой группы назначают пациентам с большой массой тела, если наблюдается инсулинонезависимый сахарный диабет. Отсутствие компенсации углеводного обмена является прямым показнием для назначения производных сульфонилмочевины.

Сахароснижающие препараты нового поколения, созданные на основе сульфонилмочевины, не могут использоваться в качестве самостоятельного средства лечения. Медикаменты лишь дополняют терапию. Основную же роль играет диета. Если пациент будет употреблять запрещенные продукты и при этом принимать таблетки, понижающие уровень сахара в крови, хорошего результата ждать не стоит.

Обратите внимание! Сахароснижающие препараты не назначают пациентам, страдающим инсулинозависимым, а также панкреатическим диабетом. Нельзя применять медикаменты из этой группы детям, а также беременным и кормящим женщинам.

«Глипизид»

Препарат относится к производным сульфонилмочевины второго поколения. Средство стимулирует выход инсулина из функционально активных бета-клеток поджелудочной железы, а также контролирует количество глюкозы в клетках у пациентов со средней и тяжелой формами инсулинонезависимого диабета. Медикамент продается в аптеках в виде таблеток, каждая из которых содержит 0,005 г действующего вещества. Препарат «Глипизид» начинает действовать уже через 30 минут после приема, а через 24 часа полностью выводится из организма.

Дозировка медикамента устанавливается врачом в индивидуальном порядке. Любые сахароснижающие препараты назначают только лишь после проведения ряда анализов. Врач должен установить полную клиническую картину. Начальная суточная доза не должна превышать 0,005 г (одна таблетка). В наиболее сложных случаях пациент может принимать 2-3 таблетки за один раз. Максимальная суточная доза не должна превышать 0,045 г. Таблетки принимают за 30 минут до еды. При переходе с инсулина, уровень гликемии необходимо контролировать первые несколько суток.

Побочные явления при использовании препарата «Глипизид» практически отсутствуют. В редких случаях может возникать слабость и головокружение. Такая неприятность легко устраняется посредством коррекции дозировки. Чаще всего побочные явления встречаются у пожилых пациентов. Сахароснижающие препараты нового поколения направлены на улучшение самочувствия больных диабетом. Любые неприятные реакции исчезают через несколько дней после начала терапии. Противопоказанием к приему средства «Глипизид» является беременность, а также индивидуальная непереносимость сульфаниламидов. Детям медикамент также не назначается.

«Гликвидон»

Еще один сахароснижающий препарат, который относится к производным сульфонилмочевины. Как и предыдущее средство, он стимулирует выработку инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, а также повышает чувствительность к инсулину периферических тканей. Средство «Гликвидон» характеризуется хорошим и продолжительным эффектом. Многие препараты (сахароснижающие) вызывают гиперинсулинемию. Чего нельзя сказать о медикаменте «Гликвидон».

Препарат предлагается в аптеках в Назначают его больным с диабетом второго типа, а также пожилым пациентам, у которых диетотерапия не дала хорошего результата. Дозировка определяется исходя из индивидуальных особенностей человека, а также его клинической картины. Минимальная суточная доза составляет 15 мг, максимальная - 120 мг. Таблетки принимают непосредственно перед едой. При легких формах диабета достаточно одной таблетки в сутки. Реже препарат принимают 2-3 раза в день.

Побочные действия от приема средства «Гликвидон» существуют, но все они имеют обратимый характер. На начальной стадии лечения у пациентов может возникать кожный зуд и головокружение. Неприятные симптомы исчезают уже на следующий день после начала терапии. Отменяют препарат только лишь в случае возникновения серьезной аллергической реакции. Индивидуальная непереносимость возникает достаточно редко. Препараты сахароснижающие из этой серии не назначают пациентам с диабетом первого типа. В период лечения нельзя забывать контролировать уровень сахара в крови. Если показатели будут превышать норму, следует обратиться к врачу, который поменяет схему лечения.

Когда не назначаются препараты сульфонилмочевны?

Предкоматозное состояние, а также диабетическая кома является серьезным противопоказанием к назначению медикаментов на основе сульфонилмочевны. Не применяются пероральные сахароснижающие препараты из этой серии также в период беременности и лактации, независимо от того, какой результат был достигнут ранее.

Большую угрозу для организма человека, страдающего диабетом второго типа, несет любое оперативное вмешательство. Чтобы укрепить защитные силы пациента, производные сульфонилмочевны также временно отменяют. Такого принципа придерживаются при инфекционных болезнях. Основной упор делается на лечение заболевания в острой стадии. Как только самочувствие пациента приходит в норму, могут быть назначены новые сахароснижающие препараты. Если противопоказаний к сульфонилмочевны нет, можно начать прием лекарственных средств из этой серии.

Прандиальные регуляторы гликемии

Было проведено немало исследований аминокислот, в процессе которых была доказана их роль в секреции инсулина. Было выяснено, что аналоги бензоевой кислоты и фенилаланина обладают сахароснижающим действием. Прандиальные регуляторы гликемии способны контролировать секрецию инсулина непосредственно после еды. А ведь именно на этом этапе резко повышается уровень гликемии. Новые сахароснижающие препараты имеют кратковременный эффект. Поэтому принимают их только лишь во время или после еды. Использовать медикаментозное средство в целях профилактики нецелесообразно.

Несмотря на то что классификация сахароснижающих препаратов включает прандиальные регуляторы гликемии, используются они не так уж и часто. Медикаменты из этой серии производят кратковременный эффект, поэтому не могут назначаться в комплексе серьезной терапии диабета второго типа.

«Новонорм»

Пероральный гипогликемический препарат, который предлагается в аптеках в виде таблеток. Лекарственное средство назначают тогда, когда диетотерапия и физические нагрузки не дают должного результата. Пациенты с диабетом второго типа чаще всего принимают «Нованорм» в комплексе с другими сахароснижающими средствами. Таким образом пациенты получают возможность более тщательно контролировать уровень гликемии.

Таблетки «Нованорм» целесообразно применять в комплексе с диетотерапией. Препарат принимают внутрь перед едой три раза в сутки. В редких случаях дозировка может быть увеличена. Пациенты, которые склонны к перекусам или же пропускам приемов пищи, должны проконсультироваться с врачом по поводу правильности приема таблеток «Нованорм».

Как уже упоминалось, сахароснижающие препараты при диабете назначаются не всегда. Некоторым удается контролировать уровень глюкозы в крови только лишь с помощью диеты. Таблетки «Нованорм» можно применять тогда, когда временно потерян контроль над гликемией. Побочные явления от приема препарата возникают редко и носят временный характер. Пациент может почувствовать тошноту и боль в животе. Неприятные ощущения быстро проходят. Отменяют лекарственное средство только лишь в случае индивидуальной непереносимости. Противопоказаны таблетки «Нованорм» детям, женщинам в период беременности и лактации, пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени.

Бигуаниды

Классификация сахароснижающих препаратов обязательно включает средства, относящиеся к группе бигуанидов. Медикаменты из этой серии не отвечают за стимуляцию секреции инсулина. Несмотря на это, бигуаниды играют важную роль в лечении диабета второго типа, так как увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями организма. Продукция данногов ещества печенью значительным образом уменьшается. Бигуаниды могут существенно снизить уровень глюкозы в крови. В некоторых случаях удается вообще добиться нормальных показателей. Основным противопоказанием к применению такого рода лекарств является предкоматозное состояние у больных диабетом. С осторожностью назначают сахароснижающие препараты 3 поколения пациентам, имеющим склонность к алкоголю, а также нарушениям функций печени.

«Метформин»

Пероральный гипогликемический препарат, относящийся к группе бигуанидов. Лекарственное средство предлагается в аптеках в виде таблеток. Основное действующее вещество приостанавливает абсорбцию глюкозы в кишечнике, а также отлично усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях. Гипогликемических реакций таблетки «Метформин» не вызывают. Препарат назначают пациентам с диабетом второго типа, не имеющим склонности к кетоацидозу. Таблетки могут быть назначены также и в комплексе с инсулином пациентам, страдающим ожирением.

В зависимости от уровня глюкозы в крови, врач индивидуально устанавливает дозировку медикамента. Начинать лечение можно с приема одной таблетки в сутки (500 мг). Постепенное увеличение дозы можно начинать только лишь через две недели непрерывного лечения. Максимальная суточная дозировка не должна превышать 6 таблеток. Пациентам старше 70 лет не стоит принимать больше 2 таблеток в сутки.

Сахароснижающие таблетированные препараты противопоказаны людям с нарушением почек. Если возникает заболевание, которое может привести к снижению функциональности почек, таблетки «Метформин» временно отменяют. Нельзя их принимать также в период адаптации после хирургического вмешательства. Серьезным противопоказанием является острое отравление алкоголем.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз

Это группа медикаментозных средств, которые способны блокировать выработку особого фермента кишечника (альфа-глюкозидаз). Благодаря препаратам из этой серии существенно снижается абсорбция основных углеводов, таких как крахмал, сахароза и мальтоза. В случае правильного приема современные сахароснижающие препараты данной группы абсолютно не имеют побочных действий. Полностью отсутствует дискомфорт в кишечнике и боль в животе.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз следует принимать с первым глотком пищи. Перевариваясь вместе с продуктами питания, составляющие лекарства обеспечивают хороший сахароснижающий эффект. Медикаменты из этой серии можно принимать совместно со средствами на основе сульфонилмочевины или же инсулином. При этом риск гипогликемии возрастает.

«Миглитол»

Сахароснижающее средство, относящееся к группе ингибиторов альфа-глюеозидаз. Назначается пациентам со средней степенью диабета второго типа в том случае, если адекватная физическая нагрузка и диета не дает должного результата. Таблетки «Миглитол» наиболее эффективны при использовании натощак. В редких случаях дополнительно назначают и другие пероральные сахароснижающие препараты. Классификация средств для контроля уровня глюкозы в крови была представлена выше.

Основные компоненты препарата «Миглитол» полностью всасываются в ткани при условии приема небольшими дозами (по 1-2 таблетки). При дозировке 50 г абсорбция составляет 90 %. Действующее вещество выводится почками в неизменном виде. Сахароснижающий препарат не назначают детям, а также беременным и кормящим женщинам. Противопоказанием служат хронические заболевания кишечника, а также крупные грыжи. Побочные явления во время приема таблеток «Миглитол» возникают редко. Известны случаи развития аллергической реакции в виде сыпи и зуда кожи.

Комбинированные сахароснижающие препараты

В большинстве случав лечение диабета второго типа начинается с монотерапии. Дополнительные препараты могут быть назначены лишь тогда, когда лечение не дает должного результата. Проблема в том, что один медикамент не всегда охватывает сразу несколько проблем, связанных с диабетом. Заменить несколько препаратов различных классов можно одним комбинированным сахароснижающим средством. Такая терапия будет более безопасной. Ведь существенно снижается риск развития побочных явлений. Наиболее эффективными, по мнению врачей, являются комбинации тиазолидиндионов и метформина, а также сульфонилмочевины и метформина.

Комбинированные лекарственные средства, созданные для лечения диабета второго типа, способны остановить прогрессирование гиперинсулинемии. Благодаря этому пациенты чувствуют себя гораздо лучше, а также имеют возможность немного сбросить вес. В большинстве случаев необходимость перехода на инсулинотерапию полностью отпадает.

Одним из наиболее популярных комбинированных сахароснижающих препаратов является «Глибомет». Выпускают медикамент в виде таблеток. Их назначают тогда, когда предыдущая терапия не показывает хорошего результата. Не используют данное лекарственное средство для лечения сахарного диабета первого типа. Противопоказаны таблетки также людям с нарушением функций печени и почечной недостаточностью. Детям, а также женщинам в период беременности и лактации препарат не назначают.

Таблетки «Глибомет» имеют немало побочных эффектов. Они могут вызывать диарею, тошноту, головокружение. Реже развивается аллергическая реакция в виде кожного зуда и сыпи. Использовать препарат рекомендуется строго по назначению врача.

Для избавления от сахарного диабета и его симптомов применяют специальные лекарственные препараты, которые направлены на снижение уровня сахара в крови больного человека. Такие противодиабетические (гипогликемические) средства могут быть для парентерального применения, а также орального.

Пероральные сахаропонижающие гипогликемические препараты принято классифицировать следующим образом:

1. производные сульфонилмочевины (это средства «Глибенкламид», «Гликвидон», «Гликлазид», «Глимепирид», «Глипизид», «Хлорпропамид»);
2. ингибиторы альфа-глюкозидаз («Акарбоза», «Миглитол»);
3. меглитиниды («Натеглинид», «Репаглинид»);
4. бигуаниды («Метформин», «Буформин», «Фенформин»);
5. тиазолидиндионы («Пиоглитазон», «Росиглитазон», «Циглитазон», «Энглитазон», «Троглитазон»);
6. инкретиномиметики.

Свойства и действие производных сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины были выявлены совершенно случайно еще в середине прошлого века. Способность таких соединений была установлена в тот период, когда выяснилось, что те пациенты, кто принимал сульфаниламидные препараты для избавления от инфекционных недугов, получили еще и снижение уровня сахара в их крови. Таким образом, эти вещества оказывали еще и выраженное гипогликемическое воздействие на больных.

По этой причине сразу же были начаты поиски производных сульфаниламидов со способностью снижать уровень глюкозы в организме. Эта задача способствовала синтезу первых в мире производных сульфонилмочевины, которые способны были качественно решать проблемы сахарного диабета.

Воздействие производных сульфонилмочевины связано с активизацией особых бета-клеток поджелудочной железы, которая сопряжена со стимуляцией и усилением продуцирования эндогенного инсулина. Важной предпосылкой для положительного эффекта становится наличие в поджелудочной железе живых и полноценных бета-клеток.

Примечательно, что при продолжительном применении производных сульфонилмочевины, их отличный первоначальный эффект полностью утрачивается. Препарат перестает влиять на секрецию инсулина. Ученые полагают, что это вызвано снижением количества рецепторов на бета-клетках. Также была выявлена закономерность, что после перерыва в подобном лечении реакция указанных клеток на препарат полностью может быть восстановлена.

Некоторые препараты сульфонилмочевины могут давать также и внепанкреатический эффект. Подобное действие не обладает существенным клиническим значением. К экстра-панкреатическому воздействию принято относить:

1. увеличение восприимчивости инсулинозависимых тканей к инсулину эндогенной природы;
2. снижение продуцирования глюкозы в печени.

Весь механизм развития указанных воздействий на организм обусловлен тем, что вещества («Глимепирид» в частности):

1. увеличивают количество рецепторов, чувствительных к инсулину на клетка-мишенях;
2. качественно улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие;
3. нормализуют трансдукцию пострецепторного сигнала.

Помимо этого, существуют данные, что производные сульфонилмочевины могут стать катализатором высвобождения соматостатина, что даст возможность подавлять выработку глюкагона.

Производные сульфонилмочевины

Существует несколько поколений этого вещества:

• 1 поколение: «Толазамид», «Толбутамид», «Карбутамид», «Ацетогексамид», «Хлорпропамид»;
• 2 поколение: «Глибенкламид», «Гликвидон», «Глизоксепид», «Глиборнурил», «Гликлазид», «Глипизид»;
• 3 поколение: «Глимепирид».

На сегодняшний момент в нашей стране препараты 1 поколения почти не применяются на практике.

Главная разница между препаратами 1 и 2 поколения в различной степени их активности. Сульфонилмочевина 2 поколения может быть применена в более низких дозировках, что помогает качественно снизить вероятность развития различных побочных эффектов.

Если говорить в цифрах, то активность их будет в 50 или даже 100 раз выше. Так, если средняя необходимая суточная дозировка средств 1 поколения должна быть от 0,75 до 2 г, то уже лекарства 2 поколения предусматривают дозу 0,02-0,012 г.

Некоторые гипогликемические производные могут быть разными еще и по переносимости.

Наиболее востребованные препараты

«Гликлазид» – это одно из тех средств, которое назначают чаще всего. Препарат оказывает не только качественное гипогликемическое воздействие, но еще и способствует улучшению:

• гематологических показателей;
• реологических свойств крови;
• системы гемостаза, микроциркуляции крови;
• гепариновой и фибринолитической активности;
• толерантности к гепарину.

Кроме этого, «Гликлазид» способен предупреждать развитие микроваскулитов (поражения сетчатки), подавлять любые агрессивные проявления тромбоцитов, в значительной степени увеличивает индекс дезагрегации и проявляет свойства прекрасного антиоксиданта.

«Гликвидон» – лекарственное средство, которое может быть назначено тем группам пациентов, у кого функции почек нарушены незначительно. Другими словами, при условии выведения почками 5 процентов метаболитов, а остальных 95 – кишечником

«Глипизид» обладает четко выраженным эффектом и может представлять минимальную степень опасности по гипогликемическим реакциям. Это дает возможность не кумулировать и не иметь активных метаболитов.

Особенности применения пероральных средств

Таблетки противодиабетические могут быть основным способом терапии сахарного диабета 2 типа, который не зависит от потребления инсулина. Такие препараты рекомендованы больным старше 35 лет и без таких осложнений его течения:

1. кетоацидоза;
2. дефицита питания;
3. недугов, требующих срочную инсулинотерапию.

Препараты сульфонилмочевины не показаны тем пациентам, у кого даже при адекватной диете суточная потребность в гормоне инсулин превышает отметку 40 единиц (ЕД). Помимо этого, доктор их не будет назначать, если имеется тяжелая форма сахарного диабета, диабетическая кома в анамнезе и высокая глюкозурия на фоне правильной диетотерапии.

Перевод на лечение при помощи сульфонилмочевины возможен при условии нарушенного обмена углеводов, компенсируемого дополнительными уколами инсулина в дозах менее 40 ЕД. При потребности до 10 ЕД переход будет произведен на производные этого препарата.

Продолжительное употребление производных сульфонилмочевины может становиться причиной развития устойчивости, которую можно побороть только при условии комбинированной терапии с препаратами инсулина. При диабете первого типа подобная тактика даст положительный результат достаточно быстро и поможет снизить суточную потребность инсулина, а также улучшит течение болезни.

Было отмечено замедление прогрессирования ретинопатии благодаря сульфонилмочевине, а , это серьезное осложнение. Это может быть связано с ангиопротективной активностью ее производных, особенно тех, которые принадлежат ко 2 поколению. Однако существует определенная вероятность их атерогенного действия.

Следует отметить, что производные указанного препарата можно комбинировать с инсулином, а также бигуанидами и «Акарбозой». Это возможно в тех случаях, когда состояние здоровья больного не улучшается даже при назначенных 100 ЕД инсулина в сутки.

Применяя сульфаниламидные сахаропонижающие препараты, следует помнить, что притормаживать их активность могут:

1. непрямые антикоагулянты;
2. салицилаты;
3. «Бутадион»;
4. «Этионамид»;
5. «Циклофосфан»;
6. тетрациклины;
7. «Левомицетин».

При применении указанных средств дополнительно к сульфаниламидным препаратам, может быть нарушен метаболизм, что приведет к развитию гипергликемии.

Если сочетать производные сульфонилмочевины с диуретиками тиазидными (например, «Гидрохлоротиазодом») и БКК («Нифедипин», «Дилтиазем») в больших дозировках, то может начать развитие антагонизм. Тиазиды блокируют эффективность производных сульфонилмочевины в результате открытия калиевых каналов. ББК приводят к нарушениям в поставках ионов кальция к бета-клеткам поджелудочной железы.

Производные от сульфонилмочевины в значительной мере усиливают действие и переносимость алкогольных напитков. Это происходит из-за задержки процесса окисления ацетальдегида. Возможно также проявление антабусоподобных реакций.

Помимо гипогликемии, нежелательными последствиями могут быть:

• диспептические расстройства;
• холестатическая желтуха;
• повышение массы тела;
• апластическая или гемолитическая анемия;
• развитие аллергических реакций;
• обратимая лейкопения;
• тромбоцитопения;
• агранулоцитоз.

Меглитиниды

Под меглитинидами следует понимать прандиальные регуляторы.

«Репаглинид» – это производное от бензойной кислоты. Препарат отличен по химической структуре от производных сульфонилмочевины, но воздействие на организм у них одинаковое. «Репаглинид» блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в активных бета-клетках и способствует выработке инсулина.

Ответ организма поступает через полчаса после приема пищи и проявляется снижением уровня сахара в крови. Между трапезами концентрация инсулина не изменяется.

Как и препараты на основе производных сульфонилмочевины, основная побочная реакция – это гипогликемия. Крайне осторожно препарат может быть рекомендован тем больным, кто имеет почечную или печеночную недостаточность.

«Натеглинид» – это производное от D-фенилаланина. Препарат отличается от других подобных более быстрой эффективностью, но менее устойчивой. Применять средство необходимо при сахарном диабете 2 типа для качественного снижения постпрандиальной гипергликемии.

Бигуаниды известны еще с 70-х годов прошлого века и назначались для секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Их влияние определяется угнетением глюконеогенеза в печени и повышением способности выводить глюкозу. Кроме этого, средство может притормаживать инактивирование инсулина и повышать его связку с рецепторами инсулина. При этом процессе метаболизм и усвоение глюкозы повышается.

Бигуаниды не понижают уровень сахара в крови здорового человека и у тех, кто страдает сахарным диабетом 2 типа (при условии ночного голодания).

Гипогликемические бигуаниды могут быть применены при развитии сахарного диабета 2 типа. Кроме снижения сахара, данная категория препаратов при продолжительном их применении благоприятно влияет на жировой обмен.

В результате применения препаратов указанной группы:

1. активируется липолиз (процесс расщепления жиров);
2. снижается аппетит;
3. вес постепенно приходит в норму.

В некоторых случаях их употребление сопровождается снижением содержания триглицеридов и холестерина в крови, можно сказать, что бигуаниды это .

При сахарном диабете 2 типа нарушение обмена углеводов может быть еще сопряжено с проблемами в жировом обмене. Примерно в 90 процентах случаев больные страдают лишним весом. По этой причине при развитии диабета вместе с активным ожирением необходимо употреблять лекарственные средства, которые приводят в норму липидный обмен.

Основное показание к применению бигуанидов – сахарный диабет 2 типа. Особенно необходим препарат на фоне лишнего веса и неэффективной диетотерапии или недостаточной эффективности препаратов на основе сульфонилмочевины. Действие бигуанидов не проявляется при отсутствии инсулина в крови.

Ингибиторы альфа-глюкозы затормаживают расщепление полисахаридов и олигосахаридов. Всасывание и выработка глюкозы снижается и тем самым происходит предупреждение развития постпрандиальной гипергликемии. Все углеводы, которые были приняты вместе с пищей, в неизменном своем состоянии попадают в нижние отделы тонкого кишечника и в толстый. Всасывание моносахаридов продолжается до 4 часов.

1.5.8. Фармакотерапия в зеркале генетической уникальности человека

1.6. Лекарственная безопасность

1.6.1. Мониторинг лекарственных препаратов

1.7. Испытания новых лекарственных препаратов

1.7.1. Доклинические испытания

1.7.2. Клинические испытания

1.7.3. Место плацебо в клинических испытаниях

1.8. Государственное регулирование лекарственных препаратов

Раздел 2

А: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ на пищеварительный тракт и обмен веществ

А02. Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

А02А. Антациды

A02B. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ

A02BA. Блокаторы H2-рецепторов

A02BC. Ингибиторы протонного насоса

A02BD. Комбинации для эрадикации Helicobacter pylori

А04. ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ТОШНОТУ

А05. Средства, применяемые при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

А05А. Средства, применяемые при билиарной патологии

А05АА. Препараты желчных кислот

А05В. Препараты, применяемые при заболеваниях печени, липотропные вещества

А05ВА. Гепатотропные препараты

А06. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

А09. СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ПИЩЕВАРЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

А09А. Средства заместительной терапии, применяемые при нарушениях пищеварения, включая ферменты

А09АА. Препараты ферментов

А10. Антидиабетические препараты

А10А. Инсулин и его аналоги

А10В. Пероральные гипогликемические препараты

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ

В01. Антитромботические средства

В01А. Антитромботические средства

В01АА. Антагонисты витамина К

В01АВ. Группа гепарина

B01AC. Антиагреганты

B01AD. Ферменты

В03. Антианемические средства

В03А. Препараты железа

В03В. Препараты витамина В12 и фолиевой кислоты

В03Х. Другие антианемические препараты (Эритропоэтин)

С: Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

С01. Препараты для лечения заболеваний сердца

С01А. Сердечные гликозиды

С01ВA – С01ВС. Антиаритмические препараты I класса

С01ВD. Антиаритмические препараты III класса

C01D. Вазодилататоры, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАРДИОЛОГИИ

С03. Мочегонные препараты

С07. Блокаторы бета-адренорецепторов

С08. Антагонисты кальция

С09. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему

С09А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

С09С. Простые препараты антагонистов рецепторов ангиотензина II

С09СА. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

С10. Гиполипидемические средства

С10А. Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови

С10АА. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

Н02. Кортикостероиды для системного применения

Н02А. Простые препараты кортикостероидов для системного применения

Н02АВ. Глюкокортикоиды

J: Противомикробные средства для системного использования

J01. Антибактериальные средства для системного использования

J01A. Тетрациклины

J01C. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины

J01D. Другие бета-лактамные антибиотики

J01DB. Цефалоспориновые антибиотики

J01DF. Монобактамы

J01DH. Карбапенемы

J01F. Макролидные антибиотики

J01G. Аминогликозиды

J01M. Антибактериальные средства группы хинолонов

J01MA. Фторхинолоны

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

М01. Противовоспалительные и противоревматические средства

М01А. Нестероидные противовоспалительные препараты

М04. Средства, применяемые при подагре

М05. Средства, применяемые для лечения заболеваний костей

R: Средства, действующие на респираторную систему

R03. Противоастматические средства

R03А. Адренергические препараты для ингаляционного применения

R03В. Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения

R03BВ. Антихолинергические препараты

R06A. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Приложение

Библиографичекое описание

Список рекомендованной литературы

146 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

А10В. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Историческая справка

История использования пероральных гипогликемических препаратов (ПГП) берет начало еще в Средних веках, тогда для лечения сахарного диабета (СД) использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из него был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), который в чистом виде оказался, однако, очень токсичным.

В 1918–1920 гг. были разработаны первые ПГП – производные гуанидина – бигуаниды . В дальнейшем, когда был открыт инсулин, их широкое применение в лечении СД было приостановлено. И только с 1957 г. бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) возвратились в клиническую практику. Первыми препаратами этой группы были фенформин и буформин, которые из-за высокого риска развития лактоацидоза и слабого гипогликемического действия вскоре были изъяты из употребления. В настоящее время из группы бигуанидов применяется один метформин.

Синтез первых производных сульфонилмочевины (ПСМ) осуществлен в 50-е гг. прошлого столетия (карбутамид – Германия, 1955 г. и толбутамид – США, 1956 г.) Гипогликемические свойства ПСМ были обнаружены случайно у получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом. В 1969–1970-х гг. появились ПСМ II поколения (глибенкламид), а с 1972 г. – III поколения (гликлазид, гликвидон и глимепирид).

В 1997 г. для лечения СД 2 типа были разрешены препараты группы меглитинидов (репаглинид, натеглинид).

Тиазолидиндионы (глитазоны) впервые вошли в клиническую практику в 1997 г. (троглитазон). В 2000 г. использование троглитазоны было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. За ним были синтезированы пиоглитазон и розиглитазон. Однако, розиглитазон также исключен из списка ПГП, т. к. его использование повышало риск развития сердечно-сосудистых катастроф. В настоящее время из группы применяется только пиоглитазон.

Классификации ПГП

АТС классификация

А: Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм А10 Антидиабетические препараты А10В Пероральные гипогликемические препараты

А10ВА Бигуаниды A10BA02 Метформин

Частная терапевтическая фармакология 147

А10ВВ Производные сульфонилмочевины А10ВВ01 Глибенкламид

A10BВ03 Толбутамид А10ВВ06 Карбутамид А10ВВ07 Глипизид А10ВВ08 Гликвидон А10ВВ09 Гликлазид А10ВВ12 Глимепирид

А10ВF Ингибиторы альфа-глюкозидазы А10ВF01 Акарбоза

А10ВG Тиазолиндионы

А10ВG02 Розиглитазон

Классификация ПГП

В настоящее время ПГП условно разделяют на 2 большие группы:

– Гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины и меглитини-

ды (глиниды). Препараты стимулируют синтез эндогенного инсулина (что сопровождается прибавкой веса) и способны вызывать гипогликемические состояния.

– Антигипергликемические средства – блокаторы альфа-глюкозидазы, бигуани-

ды, тиазолидиндионы. Препараты улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на бета-клетки поджелудочной железы.Они не повышают уровень инсулина в крови и не вызывают гипогликемических состояний.

Классификация в зависимости от точки приложения фармакодинамического эффекта в организме

ПГП классифицируют также в зависимости от точки приложения их фармакодинамического эффекта в организме, что является главным критерием при выборе препарата (табл. 1):

– Тощая кишка. ПГП данной группы нарушают всасывание углеводов в кишечнике за счѐт ингибирования фермента альфа-глюкозидазы (акарбоза).

– Поджелудочная железа. ПГП данной группы (секретогены) заставляют бетаклетки поджелудочной железы выделять эндогенный инсулин. Стимуляция секреции инсулина даѐт два побочных эффекта: прибавка веса и риск развития гипогликемических состояний. К секретогенам относят:

 препараты сульфонилмочевины: глибенкламид, гликлазид, глимепирид;

 меглитиниды (глиниды): натеглинид, репаглинид.

– Периферические ткани . ПГП данной группы (сенситайзеры) повышают чувствительность периферических тканей и органов-мишеней к инсулину. Сенситайзеры включают в себя:

 бигуаниды: метформин (точка приложения – гепатоциты);

148 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

 тиазолидиндионы: пиоглитазон (точка приложения – жировая ткань).

				Таблица 1
		Сравнительная характеристика ПГП
	Лекарственное	Эффективность	Главный эффект	Препарат выбора
	средство	при монотерапии
	Препараты	Снижение HbA1C	Стимуляция	Препарат выбора
	сульфонилмочевины		секреции инсулина	при нормальном весе
	Метформин	Снижение HbA1C	Преодоление ИР
		на 1,5–1,8 %		Препарат выбора у
	Пиоглитазон	Снижение HbA1C	Преодоление ИР	лиц с ожирением
		на 0,5–1,4 %
		Снижение HbA1C		Препарат выбора
			Уменьшение ППГ	при нежелании
		на 0,5–0,8 %
				соблюдать диету
	Акарбоза	Снижение HbA1C	Уменьшение ППГ	ППГ при нормаль-
		на 0,5–0,8 %		ном сахаре натощак

Примечания:

ИР – инсулинорезистентность; ППГ – постпрандиальная гипергликемия.

Производные сульфанилмочевины (ПСМ)

– I поколение: карбутамид, толбутамид, хлорпропамид, толазамид.

– II поколение: гликвидон, гликлазид, глибенкламид, глипизид.

– III поколение: глимепирид.

Фармакокинетика

ПСМ хорошо всасываются в ЖКТ, однако совместный прием пищи или выраженная гипергликемия у пациента могут уменьшать скорость всасывания. При гипергликемии угнетается моторная функция ЖКТ, в результате чего нарушается абсорбция препарата. Поэтому ПСМ рекомендуют принимать за 30 мин. до приема пищи.

Глибенкламид имеет наименьший показатель биодоступности (табл. 2) среди всех ПСМ, однако недавно разработана его микронизированная форма, обладающая улучшенными фармакокинетическими показателями.

В крови большая часть ПСМ связывается с белками плазмы (90–99 %). Действие ПСМ обычно начинается спустя 2–3 ч. после приема (микронизированная форма глибенкламида – через 1 ч.). Несмотря на короткие периоды полувыведения, длительность действия ПСМ существенно больше, что дает возможность принимать их 1– 2 раза в день. Это объясняется склонностью ПСМ к распределению и кумуляции в организме, а также формированием активных метаболитов. Глипизид выводится несколько быстрее остальных ПСМ, поэтому его приходится принимать 3–4 раза в сутки, в связи с этим была разработана его новая форма с замедленным высвобождением. Она имеет осмотическую оболочку, пропускающую жидкость внутрь таблетки с постепенным высвобождением активного вещества. Эта форма глипизида получила название гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС) и его необходимо

Частная терапевтическая фармакология 149

принимать 1 раз в сутки.

Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием активных метаболитов (глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило, через почки с мочой и только гликвидон – на 95 % выводится с желчью через ЖКТ.

							Таблица 2
	Фармакокинетические характеристики ПСМ
		Связывание			Продолжи-
						элиминации, %
Препараты		с белками	полувыве-		тельность
					действия, ч.
		ПСМ первого поколения
Хлорпропамид
		ПСМ второго поколения
Глибенкламид
Глипизид ЗВ
Гликлазид
Гликлазид МВ
Гликвидон
		ПСМ третьего поколения
Глимепирид

Примечания:

МВ – модифицированного высвобождения; ЗВ – замедленного высвобождения.

Гипогликемический эффект. Механизм действия ПСМ связан с их влиянием на бета-клетки поджелудочной железы. При активации сульфонилмочевинных рецепторов β-клеток происходит закрытие АТФ-зависимых K+ -каналов и деполяризация мембран β-клеток. Из-за деполяризации клеточных мембран происходит открытие Ca+ - каналов, и ионы Ca+ начинают поступать внутрь β-клеток. Результатом этого становится высвобождение запасов инсулина из внутриклеточных гранул и выброс инсулина в кровь. Как результат, ПСМ повышают чувствительность β-клеток к глюкозе крови, поэтому их применение оправдано только у пациентов с функционирующими β-клетками. При правильно подобранном режиме приема основная часть стимулированного выброса инсулина происходит после приема пищи, когда уровень глюкозы крови повышается. Наибольшим сродством к АТФ-зависимым K+ -каналам β-клеток обладает глибенкламид, который имеет наиболее выраженный сахароснижающий эффект среди всех ПСМ.

Экстрапанкреатические эффекты: некоторые ПСМ (особенно глимепирид) в небольшой степени увеличивают количество рецепторов инсулина и транспортеров глюкозы в мышечной и жировой тканях, за счет чего уменьшается инсулинорезистентность.

150 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ПСМ стимулирует высвобождение соматостатина, тем самым они в некоторой степени подавляют секрецию глюкагона.

Протекторное действие характерно преимущественно препаратам II и III поколений:

– тормозят переход состояния нарушения толерантности к глюкозе в манифестный СД 2 типа;

– снижают риск развития ретино-, нейро- и нефропатии;

– улучшают гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияют на систему гемостаза и микроциркуляции;

– предупреждают развитие микроваскулитов, в т. ч. поражение сетчатой оболочки глаза;

– подавляют агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивают индекс относительной дезагрегации, повышают гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивают толерантность к гепарину, проявляют антиоксидантные свойства.

ПСМ показаны при СД 2 типа, когда диета и физические нагрузки оказались неэффективными.

Производные сульфонилмочевины обладают наиболее выраженным гипогликемическим действием среди всех ПГП. Они снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c ) на 1,5–2 %. Терапевтическая эффективность ПСМ II поколения, как минимум, в 100 раз выше по сравнению с ПСМ I поколения, что объясняет более редкое использование последних. Лечение рекомендуется начинать с более слабых препаратов (например, с гликлазида или глимепирида), а при неэффективности переходить на более сильные ПСМ (глибенкламид).

Обычно терапию препаратами ПСМ начинают с препаратов короткого действия (гликлазид, глипизид), для применения которых нет ограничений по возрасту и по состоянию функции почек. При необходимости дозу постепенно увеличивают (с интервалом в 1–2 недели). Глибенкламид можно принимать 1 раз/сут., он показан в более молодом возрасте, а пожилым больным его назначать не следует. Глимепирид также принимают 1 раз/сут., и он реже вызывает гипогликемию. Передозировка ПСМ может вызвать опасную гипогликемию, поэтому лечение начинают с минимальных доз (табл. 3). Если при приеме ПСМ развилась гипогликемия, его дозу необходимо снизить или отменить препарат.

ПСМ можно использовать как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ПГП или инсулином.

Монотерапия ПСМ показана для компенсации СД 2 типа с нормальной массой тела и сниженным уровнем C-пептида. При этом необходимо помнить, что назначе-

Частная терапевтическая фармакология 151

ние двух ПСМ одновременно недопустимо. Со временем компенсация гипергликемии на фоне ПСМ у таких пациентов может ухудшаться из-за развития абсолютной недостаточности инсулина (при этом наблюдается прогрессирующее снижение массы тела, ацетонурия, кетоацидоз, значительное снижение C-пептида в плазме). При истинном дефиците инсулина показано назначение инсулина.

				Таблица 3
	Клиническая характеристика ПСМ второй и третьей генераций
	Международное	Стартовая доза,	Суточная доза,	Кратность
	непатентованное
				приема, раз/сут.
	название
	Гликвидон
	Гликлазид
	Глибенкламид
	Глипизид
	Глимепирид
	Гликвидон

В качестве комбинированной терапии ПСМ чаще сочетают с метформином. Это, как правило, пациенты с избыточной массой тела, у которых монотерапия метформином не принесла успеха. При достижении стойкой компенсации заболевания необходимо снизить дозу ПСМ и вернуться к монотерапии метформином. Необходимо избегать назначения очень высоких доз ПСМ, поскольку, с одной стороны, увеличивается риск развития гипогликемических состояний, а с другой – постоянная стимуляция β-клеток приводит к их истощению, развитию периферической инсулинорезистентности и формированию резистентности к действию ПСМ. При неэффективности комбинации ПСМ + метформин или при наличии противопоказаний к назначению метформина можно использовать комбинацию ПСМ + тиазолидиндионы.

Побочные действия

– Гипогликемия (возможна при передозировке препарата, пропуске пищи, злоупотреблении алкоголем).

– Диспепсические расстройства (в том числе тошнота, рвота, диарея), холестаз, повышение массы тела.

– Обратимые лейкопения, тромбоцитопения, в отдельных случаях – апластическая и гемолитическая анемия.

– Аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, артралгия, повышение температуры тела, протеинурия).

– В начале лечения возможно преходящее расстройство аккомодации, фоточувствительность.

152 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания

– Сахарный диабет 1 типа.

– Беременность и кормление грудью.

– Гиперчувствительность (в том числе к сульфаниламидным препаратам, тиазидным диуретикам).

– Тяжѐлые формы СД (при выраженной недостаточности бета-клеток, когда требуется инсулинотерапия), кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.

– Нарушения функции щитовидной железы (некомпенсированный гипоили гипертиреоз)

– Нарушение функции печени и почек.

– Лейкопения.

– Кахексия.

При совместном применении ПСМ с сульфаниламидами, тетрациклинами, фторхинолонами, непрямыми антикоагулянтами, салицилатами возможно усиление сахароснижающего действия (риск гипогликемии).

Употребление алкогольных напитков также усиливает сахароснижающий эффект. Кроме того, ПСМ могут вызывать на фоне приѐма алкоголя антабусоподобные реакции (тахикардия, головная боль, чувство жара).

Сочетание препаратов сульфонилмочевины с диуретиками тиазидового ряда или антагонистами кальция может вести к ослаблению сахароснижающего эффекта: тиазиды (гипотиазид) препятствуют открытию калиевых каналов, антагонисты кальция (нифедипин, дилтиазем, верапамил) нарушают поступление ионов кальция в β-клетки поджелудочной железы.

БИГУАНИДЫ (МЕТФОРМИН)

Фармакокинетика

Метформин почти полностью абсорбируется в ЖКТ, в кале определяется 20– 30 % дозы. После перорального применения метформина пик концентрации в плазме (Cmax ) достигается через 1–3 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет около 50–60 %. При использовании рекомендуемых доз и обычном интервале дозирования равновесные концентрации в плазме крови достигаются за 24–48 ч. и составляют < 1 мкг/мл. После применения максимальных доз метформина максимальная его концентрация не превышала 4 мкг/мл. Употребление пищи снижает и замедляет всасывание метформина. Связывание с белками плазмы крови незначительное.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, метаболиты до настоящего времени не идентифицированы. Почечный клиренс метформина составляет

Частная терапевтическая фармакология 153

около 400 мл/мин., что свидетельствует об активной канальцевой секреции. Средний период полувыведения (T1/2 ) составляет приблизительно 9–12 ч., а через 24 ч. после однократного приема метформин не обнаруживается в плазме крови. При нарушениях функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому T1/2 пролонгируется, а концентрация препарата в плазме крови повышается.

Фармакодинамика и ведущие фармакодинамические эффекты

Антигипергликемический эффект метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез. Под действием препарата не только повышается аффинность инсулиновых рецепторов и изменяется их конформация, но и стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе β-субъединицы. Параллельно с этим усиливаются такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Этот механизм является важнейшим звеном в антигипергликемическом действии метформина.

Метформин способен снижать как базовый уровень глюкозы в крови, так и ее уровень после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и потому не приводит к развитию гипогликемии и не вызывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц.

Положительный эффект на липидный обмен метформина обусловлен за счет уменьшения процессов окисления жиров и ингибирования продукции свободных жирных кислот: снижение общего холестерина на 10 %, триглицеридов – на 20–30 %, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 20–30 %.

Метформин – единственный ПГП, который способствует уменьшению массы тела у больных СД 2 типа, страдающих ожирением, за счет подавления аппетита, снижения абсорбции глюкозы в кишечнике и стимуляции анаэробного гликолиза.

Фибринолитическое действие метформина обусловлено снижением уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта.

Метформин является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД 2 типа. В ряде клинических и экспериментальных исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия. Препарат тормозит развитие пролиферации гладкомышечных элементов стенки сосудов, положительно действуя на сердечно-сосудистую систему и предотвращая появление диабетической ангиопатии.

154 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Показания:

– сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии (особенно у пациентов с ожирением);

– сахарный диабет 1 типа в комбинации с инсулином.

Рекомендовано начинать прием метформина с низких доз – 500–850 мг, принимаемых вместе с пищей (завтрак и/или ужин). При необходимости, через неделю от начала терапии и при условии отсутствия побочных эффектов, дозу препарата можно увеличить до 500–850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500–2000 мг (500 мг трижды или 850–1000 мг дважды в день). Если в ответ на увеличение дозы развиваются побочные эффекты, то доза снижается до первоначальной, с возможной попыткой увеличения дозы в последующем. При монотерапии снижение HbA1c составляет 0,9–1,5 %.

Если изменения образа жизни и максимально переносимые дозы метформина не позволили добиться целей терапии и их удержания в течение 2–3 мес., должны быть назначены другие ПГП (препараты сульфонилмочевины, тиозолидиндионы или инсулин). При этом, если уровень HbA1c выше, чем 8,5 %, то комбинированная терапия должна назначаться на ранних этапах.

Побочные действия

Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, отсутствие аппетита, метеоризм, диарея, боль в животе; часто – металлический привкус во рту. Эти симптомы возникают чаще в начале лечения и, как правило, исчезают самостоятельно. Выраженность данных симптомов уменьшается при назначении антацидов, производных атропина или спазмолитиков. Во избежание развития этих побочных эффектов, рекомендуют назначать препарат во время или в конце приема пищи 2–3 раза в сутки. Если диспепсические симптомы постоянны, лечение метформином следует прекратить.

Со стороны обмена веществ: редко – при продолжительном лечении – гиповитаминоз В12 (нарушение всасывания). Это следует учитывать у пациентов с мегалобластной анемией; очень редко – лактатацидоз (требует отмены лечения).

Гепатобилиарные нарушения: отдельные сообщения – нарушение функции печени или гепатит, которые проходят после отмены метформина.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях – мегалобластная анемия.

Со стороны кожи: очень редко – эритема, зуд, крапивница, высыпания. Другие: нарушение вкуса.

Частная терапевтическая фармакология 155

Противопоказания

– Диабетический кетоацидоз.

– Диабетическая прекома, кома.

– Нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин.).

– Острые заболевания, протекающие с риском развития нарушений функции почек (дегидратация (при диарее, рвоте)).

– Лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания.

– Состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания).

– Выраженные клинические проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда и т. п.).

– Тяжелые хирургические операции и травмы (когда целесообразно проведение инсулинотерапии).

– Нарушение функции печени, хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.

– Лактатацидоз (в т. ч. в анамнезе).

– Применение не менее чем за 2 дня до и на протяжении 2 дней после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных веществ.

– Соблюдение гипокалорийной диеты (< 1000 ккал/сут.).

– Период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Требует осторожности сочетание метформина с производными сульфонилмочевины и инсулином, поскольку есть риск развития гипогликемии.

Гипогликемический эффект метформина уменьшают системные и местные глюкокортикостероиды, симпатомиметики, глюкагон, адреналин, гестагены, эстрогены, гормоны щитовидной железы, производные кислоты никотиновой, тиазидные диуретики и фенотиазины. Риск развития лактатацидоза повышает этанол, поэтому при приеме препарата употребление алкоголя необходимо избегать. Это же касается и лекарственных препаратов, которые содержат алкоголь. Выведение Метформина из организма замедляет циметидин, что увеличивает риск возникновения молочнокислого ацидоза.

Ингибиторы АПФ, антагонисты бета-2-адренорецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы, производные циклофосфамида и сам циклофосфамид, производные кло-

156 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

фибрата, НПВП и окситетрациклин могут потенцировать гипогликемический эффект метформина.

Внутривенное или внутриартериальное применение йодсодержащих контрастных препаратов для проведения рентген-исследований может вызвать почечную недостаточность, в результате кумуляции метформина увеличивается риск развития лактоацидоза. Прием метформина в таких случаях прекращают до, во время и на протяжении 2 суток после проведения рентген-исследований. Терапию метформином восстанавливают после повторной оценки функция почек.

Не рекомендуется комбинация даназола с метформином, поскольку возможна гипергликемия. Амилорид, морфин, хинин, ванкомицин, хинидин, циметидин, триамтерен, ранитидин, прокаинамид, нифедипин (а так же другие ингибиторы кальциевых каналов), триметоприм, фамотидин и дигоксин секретируются почечными канальцами. При параллельном приеме метформина они способны конкурировать за тубулярные транспортные системы, поэтому при продолжительном употреблении вызывают повышение плазменной концентрации активного вещества метформина на 60 %.

Гуар и холестирамин тормозят всасывание метформина, что сопровождается снижением его эффективности. Эти препараты необходимо принимать только через несколько часов после приема метформина. Препарат усиливает эффекты внутренних антикоагулянтов класса кумаринов.

ТИАЗОЛИНДИОНЫ (ПИОГЛИТАЗОН)

Фармакокинетика

После приема внутрь пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. с достижением максимальной концентрации через 2 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Абсолютная биодоступность составляет более 80 %. Связь с белками плазмы – 99 %. Длительное применение препарата не сопровождается кумуляцией в организме пиоглитазона или его метаболитов.

Метаболизируется пиоглитазон в печени путем гидроксилирования и окисления, образуя метаболиты М-II, М-IV (гидрокси-производные пиоглитазона) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона), которые тоже имеют фармакологическую активность. Они также частично превращаются в конъюгаты глюкуроновой или серной кислот.

Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов; почками – только 15–30 % в виде метаболитов и их конъюгатов. Период полувыведения препарата от 3 до 7 часов и общего пиоглитазона – от 16 до 24 часов.

Фармакодинамика

Пиоглитазон селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (γ-PPAR). Активация γ-PPAR модулирует транскрипцию генов,

Частная терапевтическая фармакология 157

чувствительных к инсулину и принимающих участие в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. В результате, снижается инсулинорезистентность периферических тканей и печени, что приводит к увеличению затрат глюкозы в печени. Пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина и проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Это способствует улучшению гликемического контроля больных СД 2 типа при низком риске развития гипогликемии.

У больных с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона благодаря стимуляции PPAR-γ происходит активация катаболизма медиаторов воспаления, уменьшается толщина внутренней стенки артерий за счет устранения воспалительных и пролиферативных процессов, снижается уровень фибриногена в плазме крови, а также снижается уровень ТГ и повышается уровень ЛПВП.

Гипогликемический эффект обеспечивается снижением инсулинорезистентности под действием пиоглитазона, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина и гликилированного гемоглобина (HbА1С) в плазме крови. Стойкий терапевтический эффект наступает через 4–7 дней приема препарата.

Гиполипидемический эффект проявляется в снижении уровня ТГ и повышении уровня ЛПВП, при этом уровень ЛПНП и ХС не меняется. За счет прямого действия препарата на сосудистую стенку реализуется также антиатерогенный эффект (снижение уровня С-реактивного белка). На фоне приема пиоглитазона улучшается метаболизм СЖК и уменьшается их концентрацию в крови, снижается липолиз и уменьшаются жировые отложения в клетках печени.

Гипотензивный эффект обеспечивается прямой индукцией вазодилатации агонистами PPAR-γ за счет ингибирования внеклеточного поглощения ионов кальция кальциевыми каналами, и блокады рецепторов ангиотензина II типа.

Эффект задержки жидкости преимущественно обусловлен первичной задержкой натрия в почках, индуцируемой агонистами PPAR-γ и, частично, незначительным повышением проницаемости капилляров вследствие снижения инсулинорезистентности и усиления выработки сосудистого эндотелиального фактора роста.

Нефропротективный эффект заключается в реализации противовоспалительных, антипролиферативных и противофибротических свойств агонистов PPAR-γ. В почечной ткани PPAR-γ в основном экспрессируются в собирательных трубочках, мезангиальных клетках, проксимальных канальцах и почечных сосудах. Прямое антифибротическое действие на мезангиальные клетки происходит за счет ингибирования экспрессии коллагена 1 типа и подавления экспрессии α-актина гладкомышечных клеток, фибронектина и ингибитора активатора плазминогена 1, трансформирующим

158 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

фактором роста β-1, за счет увеличения синтеза печеночного фактора роста (противовоспалительное и антипролиферативное действие). Как результат – агонисты PPAR-γ снижают экскрецию альбумина с мочой.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Пиоглитазон используется при СД 2 типа.

Препарат принимается перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи, дозировка подбирается индивидуально. Начальная доза составляет 15 мг, при необходимости доза может быть повышена до 30 мг. Возможно использование пиоглитазона как в качестве монотерапии (у пациентов с избыточной массой тела в случае непереносимости метформина и ПСМ), так и в комбинации с другими ПГП или инсулином.

Максимальная суточная доза – 45 мг, при сочетании с другими ПГП – 30 мг/сут.

В составе комбинированной терапии с пиоглитазоном чаще используют:

– метформин у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

– ПСМ для пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ПСМ;

– метформин и ПСМ при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне комбинации пиоглитазона с одним из этих ПГП;

– инсулин, тогда начальная доза пиоглитазона составляет 15–30 мг в сутки, доза инсулина или остается такой же, или снижается на 10–25 %.

Побочные действия

Нервная система: головокружение, головная боль, гипостезия, бессонница. Органы зрения: расстройства зрения (связаны с изменением уровня глюкозы в

плазме крови).

Дыхательная система: фарингит, синусит. Система кроветворения: анемия.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аланинами-

нотрансферазы и креатининфосфокиназы; снижение гематокрита и гемоглобина (клинически незначимое).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия; отеки (при применении препарата свыше 1 года (в 6–9 %) слабо или умеренно выраженные и, обычно, не требующие отмены терапии).

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к препарату.

Частная терапевтическая фармакология 159

– СД 1 типа, диабетический кетоацидоз.

– СН III-IV ФК (по классификации NYHA).

– Тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2,5 раза выше верхней границы нормы).

– Беременность, период грудного вскармливания.

– Детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Производные сульфонамидов, метформин и инсулин взаимно потенцируют гипогликемию.

Эффект пиоглитазона ослабляют: кетоконазол, антациды, холестирамин, кишечные адсорбенты, пищеварительные ферменты.

Возможно ослабление эффективности пероральной контрацепции.

МЕГЛИТИНИДЫ (РЕПАГЛИНИД, НАТЕГЛИНИД)

Фармакокинетика

Препараты данной группы быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 ч.; при приеме с пищей – может уменьшаться на 20 %. Содержание препаратов в плазме быстро понижается (в течение 4 ч.). Абсолютная биодоступность репаглинида составляет 56 %, натеглинида – 73 %. Связывание с белками плазмы крови очень высокое (более 98 %). Практически полностью биотрансформируются в печени (окисление и связывание с глюкуроновой кислотой), образуя в несколько раз меньшие, по сравнению с исходным веществом (натеглинид), фармакологически активные или неактивные метаболиты (репаглинид). Период полувыведения у обоих препаратов – 1–1,5 ч. Выводятся в течение 4–6 ч., преимущественно через ЖКТ (репаглинид) или почки (натеглинид).

Фармакодинамика

Стимулируют высвобождение инсулина из функционирующих бета-клеток поджелудочной железы, блокируя АТФ-зависимые каналы в мембранах бета-клеток при посредстве белков-мишеней, что приводит к деполяризации бета-клеток, и открытию кальциевых каналов. Приток кальция индуцирует секрецию инсулина.

Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в среднем в течение 15– 30 мин. после приема препаратов и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови во время еды. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. Таким образом, основная направленность их действия – устранение постпрандиальных пиков гипергликемии, поэтому другое название этой группы – прандиальные регуляторы гликемии.

160 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Основные терапевтические эффекты

Гипогликемический эффект осуществляется за счет стимуляции выделения инсулина поджелудочной железой и быстрого снижения содержания глюкозы в крови.

Органопротекторный эффект в отношении поджелудочной железы: происходит более медленное истощение β-клеток поскольку меглитиниды не вызывают прямого экзоцитоза и не подавляют биосинтез инсулина в b-клетке.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Меглитиниды показаны при СД 2 типа на фоне неэффективности диеты и физических нагрузок.

Быстрое начало и короткая продолжительность действия препаратов данной группы обусловливает необходимость их приема перед едой или во время приема пищи. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это особенно важно для пациентов в пожилом возрасте, т. к. они должны иметь сохраненные когнитивные функции, чтобы избегать ошибок в приеме препаратов. При длительном использовании меглитинидов может наблюдаться снижение их эффективности.

Репаглинид: назначают внутрь, кратность приема равна кратности приемов пищи, начинают с 500 мкг, увеличивая дозу в зависимости от гликемии, но не ранее чем через 1–2 нед. Максимальная доза: разовая – 4 мг и суточная – 16 мг. Натеглинид практически не требует подбора дозы. Стандартная разовая доза 120 мг перед каждым основным приемом пищи.

Возможна комбинация репаглинида с метформином или пролонгированным инсулином перед сном в ситуации, когда у пациента остается повышенная гликемия натощак.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: диспепсия, тошнота, диарея, преходящее повышение активности трансаминаз (связанные с колебаниями уровня гликемии).

Со стороны обмена веществ: гипогликемические реакции (относительно редко).

Аллергические реакции (кожная сыпь).

Противопоказания

– Индивидуальная непереносимость (в т. ч. гиперчувствительность в анамнезе).

– СД 1 типа, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.

– Микроангиопатия.

– Печеночная и/или почечная недостаточность.

– Инфекционные заболевания.

– Большие хирургические вмешательства.

Частная терапевтическая фармакология 161

– Сопутствующее лечение лекарственными препаратами, ингибирующими (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, флуконазол, мибефрадил) или индуцирующими (рифампицин, фенитоин) систему CYP3A4.

– Беременность и лактация.

С осторожностью применяют при: лихорадочном синдроме, алкоголизме, надпочечниковой недостаточности, заболеваниях щитовидной железы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

К препаратам-синергистам меглитинидов относятся ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, бета-адреноблокаторы, фибраты, бигуаниды, хлорамфеникол, циметидин, кумарины, фенфлурамин, флуоксетин, гуанетидин, ингибиторы МАО, миконазол, пентоксифиллин, фенилбутазон, фосфамиды, тетрациклины, пролонгированные сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, салицилаты, НПВС, пробенецид, аллопуринол, октреотид, этанол.

Препаратами-антагонистами меглитинидов являются барбитураты, хлорпромазин, ГКС, симпатомиметики, глюкагон, высокие дозы никотиновой кислоты, пероральные контрацептивы и эстрогены, салуретики, гормоны щитовидной железы, соли лития, рифампицин, фенитоин, даназол.

ИНГИБИТОРЫ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗЫ (АКАРБОЗА)

Фармакокинетика

Акарбоза является псевдотетрасахаридом микробного происхождения. После приема внутрь абсорбируется около 35 %, в большей степени в виде метаболитов. Биодоступность составляет 1–2 %. После перорального приема наблюдается два пика концентрации: через 1–2 ч. и через 14–24 ч. Появление второго пика обусловлено абсорбцией метаболитов из кишечника. Объем распределения – 0,39 л/кг. У больных с почечной недостаточностью (СКФ менее 25 мл/мин./1,73 м²) максимальная концентрация препарата в плазме увеличивается в 5 раз, у пожилых – в 1,5 раза.

Метаболизируется в ЖКТ, в основном кишечными бактериями и частично пищеварительными ферментами, с образованием не менее 13 соединений. Основные метаболиты представлены производными 4-метилпирогаллола (в виде сульфатных, метиловых и глюкуроновых конъюгатов). Один метаболит, продукт расщепления молекулы глюкозы в акарбозе, обладает способностью ингибировать альфа-глюкозидазу.

Период полувыведения в фазе распределения – 4 ч., в фазе выведения – 10 ч. Препарат элиминируется через ЖКТ (51 %) в виде продуктов метаболизма (неабсорбированная акарбоза); почки – 34 % в виде метаболитов и менее 2 % – в неизмененном виде и в виде активного метаболита.

162 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакодинамика

В результате подавления активности кишечного фермента альфа-глюкозидазы, расщепляющей ди-, олиго- и полисахариды, происходит дозозависимое удлинение времени всасывания углеводов, а следовательно, и глюкозы, которая образуется при расщеплении углеводов.

Основной терапевтический эффект – гипогликемическое действие – реализу-

ется благодаря замедлению поступления глюкозы в кровоток и уменьшению концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Гипогликемический эффект реализуется также благодаря регуляции всасывания глюкозы из кишечника, что приводит к снижению среднего уровня гликемии и, как результат, снижению уровня гликолизированного гемоглобина и постпрандиальной гиперинсулинемии.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Акарбоза показана для:

– лечения СД 2 типа в комплексе с диетотерапией (в виде монотерапии или в комбинации с другими ПГП и инсулином);

– профилактики СД 2 типа у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе

в комбинации с диетой и физическими упражнениями.

Преимуществом препаратов этой группы является относительная безопасность их применения – отсутствие гипогликемии, токсического влияния на печень и почки. Акарбоза эффективна при использовании непосредственно перед приемом пищи целиком, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости или разжевывая с первой порцией пищи.

Начальная доза составляет 50 мг 3 раза/сут. При недостаточной эффективности лечения после 4–8 недель терапии доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Средняя суточная доза – 300 мг. Максимальная суточная доза – 600 мг.

Побочные действия

Со стороны ЖКТ: эпигастральная боль, метеоризм, тошнота, диарея, редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз (при приеме в дозе 150– 300 мг/сут.), кишечная непроходимость, желтуха, гепатит (в единичных случаях фульминантный с летальным исходом).

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, экзантема, крапивница. Редко – отеки.

Противопоказания

– Хронические заболевания ЖКТ с доминирующими синдромами мальдигестии и мальабсорбции (не рекомендуется пациентам с гастропарезом, обусловленным автономной диабетической нейропатией).

Частная терапевтическая фармакология 163

– Состояния, сопровождающиеся метеоризмом (синдром Ремхельда, грыжи больших размеров любой локализации, нарушение проходимости кишечника, язвенная болезнь).

– Почечная недостаточность тяжелой степени (при СКФ < 25 мл/мин.).

– Повышенная чувствительность к акарбозе или любому из компонентов препарата.

– Детский и подростковый возраст до 18 лет.

– Беременность, лактация.

С осторожностью применяют при лихорадке, инфекционных заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Акарбоза повышает биодоступность противодиабетических препаратов других групп, в т. ч. ПСМ, слабительных средств, инсулина (возможно развитие гипогликемии, вплоть до комы, что может потребовать коррекции назначаемых доз).

Акарбоза понижает биодоступность метформина, пропранолола, ранитидина, дигоксина.

Перепараты-синергисты: сочетание ПСМ/акарбоза: глибенкламид в дозе 0,3 мг в сутки позволяет снизить среднесуточный уровень гликемии на 10–29 %, уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) – на 1–2% Сочетание инсулин/акарбоза (улучшение показателей и сокращение дозы экзогенного инсулина).

Препараты-антагонисты: антациды, холестирамин, кишечные адсорбенты, пищеварительные ферменты.