Метотрексат – это противоопухолевый препарат, принадлежащий к группе антиметаболитов, которые являются антагонистами фолиевой кислоты.

Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек.

В этой статье мы рассмотрим для чего врачи назначают Метотрексат, в том числе инструкцию по применению, аналоги и цены на это лекарственное средство в аптеках. Реальные ОТЗЫВЫ людей которые уже воспользовались Метотрексат можно прочитать в комментариях.

Состав и форма выпуска

Метотрексат выпускается в форме таблеток для перорального применения. Препарат реализуется в полимерных банках (по 50 табл.), в контурных ячейковых упаковках (по 10 или 50 табл.) или в стеклянных банках (по 50 табл.), которые помещают в картонные пачки по 1, 2, 3 или 5 шт.

• Таблетки содержат метотрексат в количестве 2,5 мг; 5 и 10 мг; в виде дополнительных веществ – целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы.
• В растворе содержится метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Клинико-фармакологическая группа: противоопухолевый препарат.

Показания к применению

Метотрексат обычно назначается для лечения таких заболеваний:

1. Трофобластическая болезнь.
2. Острый лимфолейкоз.
3. Грибовидный микоз в тяжелых стадиях.
4. Герминогенные опухоли яичников и яичка.
5. Мягкоклеточная и остеогенная саркома, саркома Юинга.
6. Медуллобластома, ретинобластома, лимфогранулематоз.
7. Ревматоидный артрит (в случае неэффективности других методов лечения).
8. Тяжелые формы псориаза (при неэффективности адекватной терапии).
9. Рак кожи, вульвы и шейки матки, молочной железы, рак полового члена, пищевода, легкого, плоскоклеточный рак шеи и головы, рак почки, мочеточника и почечной лоханки, рак печени.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Инструкция по применению

Метотрексат в таблетках применяют перорально. Дозы и сроки лечения для каждого пациента устанавливают индивидуально в зависимости от стадии заболевания и показаний, схемы противоопухолевой терапии, состояния системы кроветворения.

• Ревматоидный артрит. Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
• Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии). По 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
• При трофобластических опухолях препарат рекомендуется принимать ежедневно по 15-30 мг на протяжении 5 дней с интервалом более одной недели (в зависимости от симптомов токсичности). Терапевтические курсы необходимо повторять от 3 до 5 раз.
• Псориаз. Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Противопоказания

Нельзя использовать препарат в таких случаях:

1. Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
2. Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
3. Острая форма инфекционных заболеваний;
4. Синдром иммунодефицита;
5. Период беременности и грудного вскармливания;
6. Возраст до 3 лет;
7. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

У препарата есть определенные побочные эффекты:

• гингивит,
• редко - диарея, энтерит, мелена, панкреатит;
• лейкопения;
• тромбоцитопения;
• головокружение;
• чувство усталости;
• язвенный стоматит,
• фарингит,
• анорексия,
• тошнота;
• анемия;
• редко - головная боль, сонливость, афазия, судороги;
• нарушения сперматогенеза и оогенеза;
• олигоспермия;
• снижение либидо;
• нарушения менструального цикла;
• сниженная сопротивляемость к инфекциям;
• озноб;
• фотосенсибилизация;
• телеангиэктазии;
• нарушения пигментации;
• акне;
• гематурия,
• импотенция;
• кожная сыпь;
• дисфункции почек;
• цистит,
• фурункулез;
• токсический эпидермальный некролиз, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

При длительном применении - цирроз, некроз печени, перипортальный фиброз печени, жировая атрофия.

Беременность и лактация

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Аналоги

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Веро Метотрексат;
• Зексат;
• Методжект;
• Метотрексат (Эмтексат);
• Метотрексат для инъекций;
• Метотрексат Лахема;
• Метотрексат натрия;
• Метотрексат ЛЭНС;
• Метотрексат Тева;
• Метотрексат Эбеве;
• Трексан;
• Эветрекс.

Внимание: применение аналогов должно быть согласовано с лечащим врачом.

Фармакодинамика
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Фармакокинетика
При внутривенном введении абсорбируется 100% метотрексата, время достижения максимальной концентрации (Cmax) – 30-60 мин. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет около 0,18 л / кг (18% от массы тела), равновесный объем распределения (steady-state volume) - от 0,4 до 0,8 л / кг (от 40% до 80% от массы тела). Около 50% метотрексата связывается с белками крови. В процессе перемещения через клеточные мембраны путем активного транспорта, опосредованного переносчиками, метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови больше 100 мкмоль основным транспортным путем становится пассивная диффузия. После распределения в тканях самые высокие концентрации метотрексата обнаруживаются в почках, желчном пузыре, селезенке, печени, коже, толстом и тонком кишечнике. При наличии так называемого «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), метотрексат способен медленно проникать в него, а затем снова высвобождаться (что может привести к увеличению токсичности!). При использовании в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ, независимо от пути введения (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко и проходит через плаценту.
Подвергается метаболизму в печени (преимущественно) и внутриклеточно с образованием полиглутаматов (ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Небольшие количества полиглютамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов в зависимости от вида клеток и природы опухоли. При приеме в терапевтических дозах незначительно метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата, растворимость которого в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. При введении метотрексата в высоких дозах аккумуляция 7-гидроксиметотрексата может быть значительной.
Период полувыведения имеет дозозависимый характер. При назначении метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/м2) Т½ период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 часа, в конечной - от 3 до 10 часов, при использовании в высоких дозах - 8-15 часов. В случае наличия «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), период полувыведения может увеличиваться в 4 раза.
Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (при внутривенном введении - от 80% до 90% выводится в течение 24 ч). С желчью выводится до 10%; предположительно, подвергается энтерогепатической циркуляции. Выведение значительно замедляется у пациентов с нарушением функции почек, с выраженным асцитом или транссудатом. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при введении в высоких дозах. Обнаружена корреляция между клиренсом креатинина и метотрексата. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению

Метотрексат-Эбеве применяется у взрослых, подростков и детей от 3 лет.
Препарат в низкой дозе (разовая доза <100 мг/м 2 площади поверхности тела) и в средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м 2 площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний.
Трофобластические опухоли (пузырный занос, хориокарцинома):
- монотерапия у пациентов с хорошим прогнозом («низкий риск»);
- в комбинации с другими цитостатиками у пациентов с плохим прогнозом («высокий риск»).
Рак молочной железы: адъювантная терапия после резекции опухоли или мастэктомии в сочетании с другими цитостатиками, паллиативная терапия запущенной стадии.
Карцинома головы и шеи: паллиативная монотерапия метастатической стадии или рецидива.
Неходжкинские лимфомы: лечение промежуточной или высокой степени в сочетании с другими цитостатиками.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в контексте сложных протоколов терапии в сочетании с другими цитостатиками для ремиссии поддерживающей терапии и для профилактики и лечения лейкозного менингита.
Препарат в высокой дозе (разовая доза ˃1000 мг/м 2 площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний:
- неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе, до химиотерапии;
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);
- профилактика и лечение лейкозного менингита.
Для лечения тяжелого генерализованного псориаза, псориатического и ревматоидного артрита (при неэффективности стандартной терапии) рекомендуется использовать метотрексат в форме таблеток или раствора для инъекций 10 мг/мл.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
Печеночная недостаточность.
Почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин).
Злоупотребление алкоголем.
Патологические изменения крови в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.
Иммунодефицит
Тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ
Стоматит, язвы полости рта и выявленные активные язвы желудочно-кишечного тракта
Грудное вскармливание
Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Способ применения и дозы

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Дозу метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических злокачественных новообразований устанавливают индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата. Применение низких доз (разовая доза <100 мг/м 2), средне-высоких доз (разовая доза 100-1000 мг/м 2) или высоких доз (разовая доза ˃1000 мг/м 2) зависит от конкретного режима. Поэтому следующие рекомендации дозирования носят исключительно ознакомительный характер. Необходимый действующий протокол терапии выбирает лечащий врач.
Обычная терапия метотрексатом, без применения кальция фолината: 15-20 мг/м 2 (в/в) - 2 раза в неделю; 30-50 мг/м 2 (в/в) - 1 раз в неделю; 15 мг/м 2 /день (в/в, в/м) - 5 дней. Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в средне-высоких дозах:
- 50-150 мг/м 2 (в/в инъекция), без применения кальция фолината.

- 240 мг/м 2 (в/в инфузия в течение 24 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 4-7 дней.
- 0,5-1,0 г/м 2 (в/в инфузия в течение 36-42 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в высоких дозах: с применением кальция фолината 1-12 г/м 2 (в/в 1-6 ч). Лечение следует повторить через 1-3 недели.

Внимание: препараты метотрексата, или их растворы, в состав которых включены консерванты, не могут быть использованы интратекально или в высоких дозах!

Пациенты с нарушением функции почек. Метотрексат следует с осторожностью использовать у пациентов с нарушенной функцией почек. Дозу метотрексата в виде концентрата 100 мг/мл следует скорректировать следующим образом: 100% доза – при клиренсе креатинина >80 мл/мин; 75% дозы – при клиренсе креатинина 80 мл/мин, 63% – при клиренсе креатинина 60 мл/мин, 56% дозы – при клиренсе креатинина 50 мл/мин, не следует назначать при клиренсе креатинина <50 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.
Дети (от 3 лет и старше) и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м 2 отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных или фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.
Пациенты с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плевральный выпот). У таких пациентов период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена.
Способ применения
Введение метотрексата в разовой дозе от 100 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) должно сопровождаться введением кальция фолината (см. инструкцию по применению кальция фолината). Дозы выше 100 мг/м 2 обычно вводят в виде внутривенной инфузии,
при этом часть дозы может быть введена болюсно.
Препарат используется для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения после разбавления. Перед введением концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разбавить стандартным инфузионным раствором (например, раствором глюкозы или физиологическим раствором) в зависимости от режима и продолжительности инфузии. Главным образом используют 1-2% концентрацию метотрексата.
Стабильность приготовленного таким образом раствора метотрексата сохраняется при 25 °С (комнатная температура) как в темноте, так при воздействии света в течение 24 часов.
При необходимости внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения, следует использовать метотрексат в виде раствора с меньшей концентрацией: 5мг/мл или 10мг/мл.

Побочное действие

Частота и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты введения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Однако некоторые тяжелые побочные реакции, указанные ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти. При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры. Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичных эффектов.
Миелосупрессия и мукозит обычно представляют собой токсичные эффекты, ограничивающие дозу. Их тяжесть зависит от дозы, режима и продолжительности использования метотрексата. Мукозит появляется приблизительно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопении и тромбопении происходит через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмами элиминации.
Наиболее частыми побочными реакциями являются тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часов после приема метотрексата), увеличение показателей ферментов печени и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.
Язвенный стоматит обычно является первым признаком проявления токсичных эффектов.
Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий герпес; нечастые - оппортунистические инфекции (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – сепсис, (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в том числе пневмония), диссеминированный герпес,нокардиоз, пневмония, вызванная pneumocystis-jirovecii *; частота неизвестна – пневмония, реактивация инфекции гепатита В, осложнение инфекции гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – злокачественные лимфомы*; очень редкие – синдром лизиса опухоли*.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем*: очень частые – лейкопения, тромбоцитопения; частые – анемия, панцитопения, миелосуппрессия, агранулоцитоз; редкие – мегалобластная анемия; очень редкие –апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечастые – аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия,; очень редкие –гипогаммаглобулинемия.
Со стороны метаболизма : нечастые – сахарный диабет.
Психические расстройства : нечастые – депрессия; редкие – изменения настроения, нарушение восприятия.
Со стороны нервной системы : очень частые – головная боль, вертиго; частые – сонливость, парестезия; нечастые – гемипарез, спутанность сознания, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия*; редкие – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию; очень редкие – миастения и боль вконечностях, изменение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения черепных нервов; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, оцепенение, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.
Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.
Со стороны органа зрения : частые – конъюнктивит; редкие – тяжелые нарушения зрения, тяжелый тромбоз вены сетчатки; очень редкие –периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, временная слепота, потеря зрения.
Со стороны сердца : редкие – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.
Со стороны сосудов : нечастые – васкулит, аллергический васкулит; редкие – гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы и средостения : очень частые – кашель: частые – легочные обострения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и связанный с ними летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом); нечастые – легочный фиброз, плевральный выпот; редкие – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редкие - хроническая интерстициальная легочная болезнь, бронхиальные реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и патологический результат при легочном функциональном тесте; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта* : очень частые – потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата)тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой полости рта и горла, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата); нечастые – язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, панкреатит; редкие – энтерит, мелена, гингивит; очень редкие – гематемезис; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, прободение кишечника, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей* : очень частые – повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза и билирубин); нечастые – гепатотоксичность, жировая дистрофия печени, хронический фиброз и цирроз, падение сывороточного альбумина; редкие – острый гепатит; очень редкие –острая некроз печени, острое поражение печени, печеночная недостоточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки *: очень частые – облысение; частые – экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвление кожи; нечастые – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, тяжелые токсические реакции: герпетические высыпания кожи, крапивница, гиперпигментация, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узелков;, редкие – изменения пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема; , кожные эритематозные высыпания. очень редкие – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), дерматит..
Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани : нечастые – артралгия, миалгия, остеопороз; редкие – стрессовый перелом, частота неизвестна – остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы : очень частые – снижение клиренса креатинина; нечастые – нефропатия, почечная недостаточность, воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редкие – гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке, азотемия; очень редкие – протеинурия, гематурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : нечастые – пороки развития плода; редкие – аборт; очень редкие – гибель плода.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечастые – вагинальные воспаления и язвы; редкие – олигоспермия, нарушения менструации; очень редкие – ослабленный овогенез/сперматогенез*, бесплодие*, нарушение цикла, потеря либидо, импотенция, вагинальные выделения, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – усталость, недомогание; нечастые – лихорадка; частота неизвестна – озноб.
* Информацию о серьезных побочных эффектах см. в разделе «Меры предосторожности».
Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Передозировка

Симптомы . Симптомы передозировки влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаления слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Терапевтические меры. Для нейтрализации токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот – кальция фолинат. При случайной передозировке вводят кальция фолинат внутривенно или внутримышечно в течение часа в той же или более высокой дозе, в какой был введен метотрексат. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования на животных показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую секрецию метотрексата и соответственно увеличивает его токсические эффекты. В клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства не следует вводить до или одновременно с высокими дозами метотрексата. Имеются сообщения об увеличении при использовании такой комбинации уровня и продолжительности определения метотрексата в сыворотке крови, что приводит к росту смертности, обусловленной тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
При наличии факторов риска, например, пограничного состояния функции почек в, одновременное использование НПВП и метотрексата не рекомендуется.
Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать избегать употребления алкоголя.
Применение дополнительно гематотоксичных препаратов увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов метотрексата.
Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также парааминобензойная кислота, замещают метотрексат в связях с белками плазмы, повышая биодоступность (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать его дозу.
Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.
Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию почек; использование метотрексата с этим лекарственным средством следует тщательно контролировать.
У пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая наряду с преднизоном, винкристином и 6-меркаптопурином также включала метотрексат в высоких дозах с применением кальция фолината наблюдалось снижение уровня фенитоина в плазме.
Пириметамин или ко-тримоксазол, используемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, путем аддитивного ингибирования дигидрофолатредуктазы.
Введение прокарбазина во время высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск нарушения функции почек.
В случае предварительного лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гематопоэза.
Сообщалось о подавление функции костного мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и метотрексата.
Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты.
При одновременном проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.
Несмотря на то, что применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие метотрексата и таким образом приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались в ряде исследований только в отдельных редких случаях.
Сообщалось о замедлении выведения метотрексата почками в результате совместного применения метотрексата и омепразола. Одновременное применение пантопразола приводило к подавлению выведения почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, а также к миалгии и лихорадке. Поэтому следует избегать совместного применения ингибиторов протонного насоса с метотрексатом в высоких дозах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.
Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, черный чай), так как эффективность метотрексата может быть уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне рецепторов аденозина.
В отдельных случаях, совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к распространению опоясывающего герпеса у пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгии.
Комбинация метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
Совместное применение меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина. Необходимо корректировать дозы этих двух агентов при совместном применении.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении метотрексата с иммуномодулирующими препаратами, особенно в случае ортопедической хирургии, где риск заражения высок.
Анестетики на основе оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината.
L-аспарагиназа при совместном применении с метотрексатом имеет эффект антагониста.
Холестирамин может приостановить печеночно-кишечную циркуляцию, увеличить непочечное выведение метотрексата.
Сопутствующее введение эритроцитарной массы и метотрексата требует дополнительного наблюдения за пациентом. У пациентов, которым проводили переливание крови в течение 24 часов после инфузий метотрексата, может возникать повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.
Необходимо учитывать замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.
Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей или костей.
Следует соблюдать осторожность при введении высоких доз метотрексата в комбинации с потенциально нефротоксическими химиотерапевтическми агентами (например, цисплатином).
При одновременном введении метотрексата с цитарабином возрастает риск серьезных побочных неврологических эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и эпизоды инсульта.
Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получавших метотрексат.
Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших совместную терапию этих двух препаратов.

Беременность и лактация

Беременность . Метотрексат противопоказан во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях. Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Женщинам, проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не раннее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия на ребенка, связанном с лечением. Необходимо провести дополнительные ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения парам, планирующим беременность,рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центрес целью информирования о риске и эффектах на репродуктивную способность.
Лактация . Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсические эффекты у грудных детей, в период лактации лечение метотрексатом противопоказано. Если применение препарата в этот период является необходимым, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.
Фертильность . Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Эти эффекты являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Метотрексат оказывает легкое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В отдельных случаях усталость и головокружение, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Меры предосторожности

Неправильное использование метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе со смертельным исходом. При введении метотрексата необходим тщательный контроль пациента для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Терапия должна проводиться исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии или под его контролем. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении симптомов передозировки сразу после их появления и о необходимости мониторинга данных симптомов, включая регулярные лабораторные исследования. Дозы выше 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в частности с супрессией костного мозга.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной ремиссии побочных реакций.
Лечение метотрексатом требует проведения мониторинга уровня метотрексата в сыворотке.
Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительной терапии у гериатрических пациентов отмечалась мегалобластная анемия.
В состоянии после лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью, а также лучевой терапии, включая костный мозг, следует учитывать нарушение костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При длительной терапии метотрексатом, при необходимости, может быть выполнена биопсия костного мозга.
В случае острого лимфатического лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкемических клеток).
Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Кроме того, метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Так как метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре до начала терапии. Мужчины и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках нарушения детородной функции. Поскольку метотрексат вызывает эибриотоксичность, прерывание беременности и пороки развития плода у людей, перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции.
Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, анализ ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина, рентген грудной клетки и пробу функции почек. При наличии клинических показаний – исключить туберкулез и гепатит.
Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка дыхательной системы. При увеличении дозы, а также у пожилых пациентов при обследовании на наличие ранних признаков токсических эффектов, частоту проведения обследований следует увеличить. Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга. Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов. Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.
Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя.Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью пробы функции почек и анализа мочи. При повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне креатинина сыворотки более 2 мг/дл. Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может привести к серьезным побочным реакциям. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при совместном применении препаратов, которое влияет на выведение метотрексата, вызывает повреждение почек (например, НПВС) или потенциально может приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышенного уровня агента. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов.
Терапию метотрексатом в средне-высоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. Подщелачивание мочи следует регулярно проверять по крайней мере в течение первых 24 ч после применения препарата (рН больше или равно 6,8).
Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные симптомы во время терапии метотрексатом требуют прерывания лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Не следует принимать метотрексат пациентам, у которых он вызывает поражение легких с лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией, выявленном на рентгене грудной клетки инфильтратом, инфекцией. Сообщалось об остром или хроническом интерстициальном пневмоните, связанном с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки. Метотрексат может привести к возникновению оппортунистических инфекций, включая пневмонию Pneumocystis carnii, которая может привести к летальному исходу. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях, связанных с приемом метотрексата. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за возможной активации. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. При применении низких доз метотрексата могут образоваться злокачественные лимфомы. В таком случае лечение следует прекратить. Терапия цитостатиками может быть начата, если спонтанная регрессия лимфомы не наблюдается.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела, таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть эвакуированы путем лапаро- или торакоцентеза.
В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию препарата, поскольку возможное увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.
Одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту, ее производные или витаминных препаратов может снижать эффективность метотрексата.
Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется.
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов. Псориатические очаги могут обостряться из-за УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом.
У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

МНН: Метотрексат

Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№005144

Период регистрации: 20.08.2012 - 20.08.2017

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Инструкция

Торговое название

Метотрексат "Эбеве"

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Таблетки 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - метотрексат безводный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки светло-желтого цвета, с плоской поверхностью. На поверхности допускаются вкрапления от желтого до красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинет ика

Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) - 1-2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax.. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится 5%- 20% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитотоксическое средство группы антиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в

тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Показания к применению

Ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты

Тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVА и ретиноиды)

Поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе

Способ применения и дозы

Таблетки Метотрексата "Эбеве" принимают внутрь не разжевывая за один час или через 1,5- 2 часа после приема пищи.

Применяют следующие режимы дозирования:

Ревматоидный артрит : начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю. Терапевтический эффект обычно достигается в течение 6 недель, улучшение состояния пациента наблюдается в течение последующих 12 недель или более. Если эффект не проявляется в течение 6-8 недель и нет токсических симптомов, доза может быть постепенно увеличена еще на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная доза между 7,5-15 мг, и не должна превышать 20 мг в неделю. Если нет реакции на лечение после 8 недель максимальной дозы, прием метотрексата следует прекратить. Если реакция на лечение проявляется, поддерживающая доза должна быть сокращена до минимально возможной. Оптимальное время лечения на данный момент неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о том, что полученный изначально эффект при условии приема поддерживающей дозы сохраняется как минимум 2 года. При прекращении лечения симптомы могут возобновиться по прошествии 3-6 недель.

Полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита: рекомендуемая дозировка для детей с 3-х лет и подростков 10- 15 мг/м2 поверхности тела в неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при повышении дозы необходимо вести тщательный контроль за состоянием больного.

Поддерживающее лечение при острых лейкозах: пероральный прием метотрексата возможен в дозе до 30мг/м2, более высокие дозы должны применяться парентерально.

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Клиренс креатинина (мл/мин)

> 50 мл/мин - 100% дозы

20- 50 мл/мин - 50 % дозы

Побочные действия

Частота определяется следующими обозначениями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000).

Очень часто

Потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно во время первых 24-48 часов после приема метотрексата), диспепсия

Повышение активности ферментов печени (АЛАТ, АСАТ, щелочная фосфатаза), уровня билирубина

Часто

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Головная боль, утомление, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги, при применении высоких доз - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность, энцефалопатия (в т.ч. лейкоэнцефалопатия)

Легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода (сухой раздражительный кашель, одышка, переходящая в диспноэ, боли в груди, жар). Если такие симптомы возникли необходимо немедленно прекратить прием метотрексата и исключить возможность инфекции (в том числе пневмонии)

Диарея (особенно во время первых 24-48 часов после применения метотрексата)

Экзантема, эритема, зуд

Нечасто

Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства

Зарегистрированы случаи лимфомы, которые часто уменьшались после прекращения лечения метотрексатом

Фиброз легких

Желудочно-кишечные язвы и кровотечения

Жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени (при нормальном уровне ферментов печени), некроз печени, сахарный диабет, снижение уровня сывороточного альбумина, панкреатит

Крапивница, фоточувствительность, увеличение пигментации кожи, алопеция, увеличение ревматических узлов, болезненное повреждение псориатических бляшек, тяжелые токсические реакции, герпетиформная кожная сыпь, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальныей некролиз (синдром Лайелла), изъявления и некроз кожи, эксфолиативный дерматит)

Артралгия, миалгия, остеопороз, переломы

Раздражение и язва мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия

Тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, внезапная смерть

Воспаление и изъязвление слизистой оболочки влагалища

Редко:

Перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия)

Мегалобластная анемия

Сильное ослабление зрения, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах)

Перемены настроения

Фарингит, одышка, бронхиальная астма

Гингивит, мальабсорбция, энтерит, мелена

Острый гепатит и гепатотоксичность

Пигментация ногтей, акне, петехии, экхимозы, депигментация кожи

Цистит, нефропатия, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, олигурия, анурия, азотемия

Гиперурикемия

Очень редко

Угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный)

Резкое подавление деятельности костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатические расстройства (частично обратимые), лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, гипогаммаглобулинемия

Бессонница

Мышечная астения или парестезия конечностей, изменение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит, паралич

Конъюнктивит, ретинопатия

Затруднение дыхания, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот

Кровавая рвота, мегаколон

Возобновление хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, недостаточность функции печени

Острый паронихий, фурункулез, экхимоз, телеангиэктазия, дрожжевой микоз, аллергический васкулит, гидраденит

Протеинурия, гематурия

Лихорадка, ослабление заживления ран, иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям)

Потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение менструального цикла, дисменорея, влагалищные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому

компоненту препарата

Алкоголизм

Гипоплазия костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

Выраженная почечная или печеночная недостаточность,

Ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай, туберкулез, ВИЧ и другие инфекционные заболевания

Наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp- лактозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы

Язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта

Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами

Беременность и кормление грудью

Детский возраст до 3 лет

С осторожностью:

Выпот в плевральную полость

Обезвоживание

Подагра или нефролитиаз в анамнезе

Ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма; ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиазон); применение урикозурических противоподагрических средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин при одновременном применении с метотрексатом повышают риск развития гепатотоксичности. Алкоголь и прием дополнительных гепатотоксических препаратов увеличивают вероятность появления гепатотоксического эффекта метотрексата.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 часов до или в течении 10 минут после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

При одновременном применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

При одновременном приеме метотрексата с ингибиторами протонного насоса, такими как омепразол или пантопразол происходит задержка ренального очищения от метотрексата, сопровождающейся миалгией и дрожью.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина, поэтому при приеме метотрексата следует сократить употребление напитков, содержащих теофиллин и кофеин (кофе, черный чай, безалкогольные напитки, содержащие кофеин).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. Совместный прием метотрексата и лефлуномида может увеличить риск возникновения панцитопении.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащие наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 недели), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъявлений перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах, необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорид накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение метотрексата в дозе 2 г/м² и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъявлений перед каждым применением.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 грамма и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1 - 1.5 грамм. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время лечения первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальные воспаления и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Пациенты детородного возраста обеих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Побочные эффекты, обусловленные приемом метотрексата, могут отрицательно повлиять на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы передозировки отсутствуют, обычно наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы ротовой полости, тошнота, рвота, желудочно-кишечные изъявления, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение: при случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот — кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови (уровень метотрексата должен понизиться до 10-7 моль/л).

Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При в/м введении C max метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.

При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Выведение

Средние значения Т 1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м 2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т 1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Форма выпуска

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1.783 мг, натрия хлорид - 6.9 мг, вода д/и - 988.317 мг.

1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы темного стекла (10) - блистеры (1) - пачки картонные.

Дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м 2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна.

При псориазе в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом.

При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Побочные действия

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения: часто - угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто - панцитопения; очень редко - тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна - мегалобластная анемия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко - при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко - боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; нечасто - раздражение глаз; редко - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто - альвеолит, плевральный выпот; редко - фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко - плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто - энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.

Со стороны кожных покровов: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - усиление пигментации; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто - выпот в полость перикарда; редко - тампонада сердца, носовые кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто - гипогаммаглобулинемия; редко - сепсис; очень редко - анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - изъязвление и воспаление влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.

Прочие: часто - озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко - ухудшение заживления ран. При в/м введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко - доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата; частота неизвестна - диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.

Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата

Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.

Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.

Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.

Показания

• трофобластические опухоли;
• острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
• нейролейкемия;
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

• выраженная почечная недостаточность (КК<20 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность;
• злоупотребление алкоголем;
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;
• одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени препарат следует принимать с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин).

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек и нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе).

Применение у детей

Применять препарат у детей следует с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов препарат применяют с осторожностью.

Особые указания

Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.

Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.

Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).

Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.

Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Недопустимо принимать лекарственное средство людям с повышенной чувствительностью к основному действующему компоненту. Противопоказан прием «Метотрексата» беременным женщинам и кормящим мамочкам. Не назначают препарат при имеющихся отклонениях в работе печени и почек, при расстройствах гематологического характера (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Нельзя начинать лечение медикаментом пациентам, находящимся в острой стадии любых инфекционных заболеваний, страдающих синдромом иммунодефицита. Как российский аналог, так и оригинальный «Метотрексат» (Австрия) недопустимо давать детям до трех лет.

При целом ряде заболеваний препарат назначается с большой осторожностью. К таким проблемам относят язвы желудка и 12-перстной кишки, язвенные колиты, обезвоживание организма

При вирусных, грибковых и бактериальных инфекциях также действовать нужно очень осторожно. К этой же группе проблем относят ранее проведенную лучевую или химиотерапию.

Фармакологические свойства препарата Метотрексат

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстро пролиферирующие клетки: злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым оказывает иммунодепрессивное действие.
Биодоступность при пероральном приеме в среднем составляет 50%. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь достигается через 1–2 ч, при в/м введении - через 30–60 мин. С белками плазмы крови связывается около 50% метотрексата. Объем распределения - 0,18 л/ кг. Практически не проникает через ГЭБ, проникает в грудное молоко. После приема внутрь частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного полиглютаминового метаболита. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2–4 ч, в конечной фазе - 3–10 ч при применении в низких дозах, и 8–15 ч - при применении в высоких дозах. При нарушении функции почек период полувыведения существенно удлиняется. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении в течение 24 ч выводится 80–90% метотрексата), с желчью выводится до 10%.

Уколы

Введение лекарства с помощью инъекций назначается при выраженной реакции со стороны пищеварительного тракта в виде тошноты, рвоты, диареи. Это связано с повреждением клеток слизистых оболочек.

Способы введения: подкожное, внутримышечное или внутривенное. Первоначальная дозировка – 2,5 мг в неделю. Постепенно доза увеличивается до 25-30 миллиграмм.

Эффект от инъекций наступает в среднем через месяц. Длительность курса лечения определяется индивидуально для каждого пациента. Препарат нельзя резко отменять в связи с высоким риском обострения ревматоидного артрита. Рекомендуется постепенное снижение дозы до минимальной поддерживающей. При хорошем контроле над заболеванием при минимальных дозировках лекарственное средство отменяют.

На протяжении терапии необходим контроль над показателями:

• форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов);
• гемоглобина (норма у женщин 120-140 грамм в литре, у мужчин 130-150 г/л);
• работы почек (мочевина, креатинин) и печени (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфотаза, билирубин).

Побочные эффекты препарата метотрексат

При применении метотрексата для лечения ревматоидного артрита возможно развитие следующих нежелательных реакций со стороны нервной системы и органов чувств:

• Энцефалопатия;
• Головная боль;
• Головокружение;
• Афазия (речевая дисфункция, которая может включать нарушение понимания или выражения слов либо невербальных эквивалентов слов);
• Боль в спине;
• Судороги;
• Ригидность мышц задней части шеи;
• Паралич или гемипарез (частичное нарушение движений конечностями с одной стороны тела).

В отдельных случаях возникает утомление, слабость, спутанность сознания. Может развиться атаксия (нарушение координации движений, не связанное с мышечной слабостью), тремор (непроизвольное дрожание пальцев рук), раздражительность, кома. У некоторых пациентов определяются признаки конъюнктивита, избыточное слезотечение, светобоязнь. При применении высоких доз препарата может развиться катаракта, корковая слепота.

В периферической крови может снижаться количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, гамма-глобулинов. Вследствие лейкопении у пациентов, принимающих метотрексат, может возникнуть геморрагия, септицемия. Редко регистрируются перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия. Могут развиться тромбоэмболические изменения:

• Артериальный или церебральный тромбоз;
• Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или почечной вены;
• Легочная эмболия;
• Тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы редко возникает фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций. К осложнениям со стороны органов пищеварения относится гингивит, фарингит, язвенный стоматит. У некоторых пациентов возникает анорексия, затруднённое глотание, тошнота, рвота, понос. При изъязвлении слизистой оболочки пищеварительного тракта в кале появляется кровь, развивается желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, которые получают длительную терапию метотрексатом, повышается вероятность развития энтерита, фиброза и цирроза печени.

Иногда возникает цистит, нефропатия, азотемия, в моче появляется кровь. У женщин существует риск развития дисменореи, у мужчин – нестойкой олигоспермии. Редко у пациентов, принимающих метотрексат, нарушается процесс оогенеза и сперматогенеза, развиваются фетальные дефекты.

На коже может возникнуть эритема (покраснение, вызванное расширением капилляров), зуд, редко у пациентов выпадают волосы. Иногда развивается фотосенсибилизация, экхимозы (крупные кровоподтеки), угревидное высыпание, фурункулёз. Может усиливаться или уменьшаться пигментация кожи, образовываться волдыри, телеангиэктазии. Аллергические реакции проявляются лихорадкой, ознобом, сыпью, крапивницей, анафилактическим шоком. Возможно угнетение иммунитета, присоединение оппортунистической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной). Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору дозы и схемы назначения метотрексата, учитывают степень риска развития нежелательных реакций, проводят мониторинг показателей крови. При развитии осложнений препарат заменяют другим лекарственным средством и проводят симптоматическую терапию.

При случайном приёме высоких доз метотрексата симптомы передозировки отсутствуют. Врачи для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата немедленно вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно кальция фолинат. Доза препарата равна дозе метотрексата. Её вводят в течение первого часа. Решение о необходимости дальнейшего введения препарата решают коллегиально. При случайном приёме высоких доз метотрексата во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях проводят ощелачивание мочи.

Показания к применениюпрепарата Метотрексат

Лимфо- и миелобластный лейкоз, нейролейкоз, миеломная болезнь, трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос), рак пищевода, плоскоклеточный (эпидермоидный) рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак легкого, рак печени, рак молочной железы, рак почки, рак мочеточников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак яичника, рак яичка, рак полового члена, ходжкинская и неходжкинская лимфомы (в том числе лимфома Беркитта), грибовидный микоз (местное лечение), неметастатическая остеогенная саркома. Ревматоидный артрит (в том числе синдром Фелти), стероидозависимая БА (при противопоказаниях к применению ГКС), болезнь Крона, хронический неспецифический язвенный колит, красный плоский лишай, псориаз, псориатический артрит, синдром Рейтера, синдром Сезари, рассеянный склероз.

Метотрексат или Арава

Данные клинических испытаний указывают на одинаковую эффективность обоих лекарственных средств. Однако отмечено, что Арава (Лефлуномид) лучше переносится пациентами.

Режим приема Лефлуномида: сто миллиграмм препарата в сутки на протяжении трех дней, затем переходят на поддерживающую дозу двадцать миллиграмм в сутки.

Имеются данные, что Араву предпочтительнее применять у пациентов пожилого возраста, рекомендуемые начальные суточные дозы двадцать-тридцать мг.

Прогноз для качества жизни пациентов лучше при приеме Лефлуномида.

Метотрексат – предпочтительный препарат по причине меньшей стоимости.

Особые указания

При прохождении курса лечения препаратом Метотрексат необходимо соблюдать множество мер безопасности, которые касаются всех сфер деятельности и жизни человека. Рассмотрим их более детально.

В первую очередь необходимо позаботиться о соблюдении наивысшего уровня контрацепции, потому как препарат губительно действует на плод. Мужчинам следует тщательно предохраняться на протяжении трех месяцев после курсового лечения, женщинам стоит не допускать беременности как минимум один менструальный цикл.
Если проводилось курсовое лечение с введением высоких доз лекарственного средства, в целях снижения его токсичности необходимо обязательно принимать кальция фолинат. Непосредственно перед каждым приемом препарата нужно тщательно осматривать ротовую полость на предмет обнаружения изъявлений.
Если у пациента развилась диарея или стоматит с формированием открытых язв, приме Метотрексата прекращают. Это обусловлено высокой вероятностью возникновения при таких условиях геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника. Такие состояния могут закончиться летальным исходом для больного.
Инструкция по применению указывает на то, что условно препарат способен спровоцировать развитие симптоматики гепатотоксичности в острой или хронической форме, может развиться цирроз или фиброз печени. Чаще всего подобные состояния возникают при прохождении длительного курса терапии Метотрексатом (от двух и более лет).
Также подобные состояния могут возникнуть при достижении общей дозы в 1,5 грамма, что приведет к неблагоприятному исходу. Помимо этого гепатотоксический эффект развивается на фоне следующих сопутствующий состояний у больного: сахарный диабет, алкоголизм, ожирение, пожилой возраст.
Для стабилизации и контроля работы функции печени, рекомендуется проводить оценку биохимических параметров органа и сделать биопсию до начала терапевтического курса, либо же не позднее четырех месяцев с момента первого приема лекарства. Такая же процедура рекомендуется при достижении общей дозы в организме, равной 1,5 граммам.
Если в процессе диагностики был выявлен цирроз или фиброз печени, лечебный процесс с использованием этого средства останавливают. Если была выявлена легкая степень фиброза печени, тогда рекомендуется повторное проведение биопсии спустя полгода.
Когда пациент только начинает терапию Метотрексатом, могут наблюдаться несущественные изменения в гистологических показателях печени (портальный воспалительный процесс и отложение жиров)

Такие состояния не могут являться причиной отмены препарата или подбора аналогов, но при этом врачи должны соблюдать особую осторожность в процессе терапии такого больного.
В процессе терапии пациентам не рекомендуется продолжительное время находиться под воздействием сильных ультрафиолетовых лучей. Это может спровоцировать возникновение такой реакции как фотосенсибилизация.
В течение 3-12 месяцев после терапии следует отказаться от любых видов вакцинаций, но только если они не порекомендованы ведущим специалистом

Всем членам семьи, которые проживают вместе с больным, необходимо также отказаться от пероральной вакцины против полиомиелита, не следует контактировать с людьми, которые недавно получили эту вакцину. Либо же придется носить защитную медицинскую повязку, скрывающую ротовую и носовую полость.

Показания для терапии

Инструкция по применению Метотрексата предполагает его назначение после тщательного обследования. Как правило, препарат используют в следующих случаях:

• нейролейкемия тяжелой формы;
• лимфосаркома;
• поражение кожи;
• тяжелые грибковые поражения;
• дерматомиозит;
• красная волчанка.

• нейролейкемия тяжелой формы;
• лимфосаркома;
• саркома костей и мягких тканей;
• опухоли желудка, мочевого пузыря, почек, легких, пищевода, молочных желез, половых органов;
• поражение кожи;
• тяжелые грибковые поражения;
• запущенная стадия псориаза с угрозой перехода в злокачественную патологию;
• дерматомиозит;
• красная волчанка.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

• кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
• нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
• органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
• органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
• пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
• мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
• кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
• сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
• репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
• другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Химический состав и форма выпуска

Рассматриваемый препарат изготавливается в двух лекарственных формах, таблетках и растворах для приготовления инъекций. Инъекции Метотрексата можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно.

В роли активного компонента в Метотрексате выступает одноименный химический компонент. Среди дополнительных компонентов инъекционного раствора следует выделить пропилпарабен и метилпарабен. Дополнительными компонентами таблеток выступают диоксид кремния, кукурузный крахмал и целлюлоза.

Метотрексат должен храниться в температуре от пятнадцати до двадцати градусов Цельсия, в месте недоступном для детей

Также очень важно, чтобы препарат находился вдали от досягаемости лучей солнечного света

Этот фармацевтический продукт изготовляется многими зарубежными производителями. В зависимости от фармацевтической компании, различаются добавки и стабилизаторы, использующиеся при создании препарата. Основываясь на этом факте, специалисты говорят о том, что побочные действия состава могут значительно различаться. Однако на эффективность медикамента подобные отличия не оказывают воздействия.

Метотрексат выпускается в Австрии, компанией Ebewe Pharma. Австрийский фармацевтический гигант, поставляет свой продукт на рынок в виде таблеток, ампул и концентрата для приготовления инъекционного раствора. Немецкое фармацевтическое предприятие Medac GmbH поставляет Метотрексат в виде готового раствора, разлитого в шприцы. На территории России, производством Метотрексата занимаются компании «Озон» и «Валента Фармацевтика».

Аналоги и стоимость

Стоимость Метотрексата зависит от формы выпуска. Одна упаковка таблетированной формы препарата в дозировке 2,5 мг 50 шт. таблеток стоит около 300 рублей. В более высокой дозировке (5 мг) лекарство стоит дороже – около 400-500 рублей. Упаковка таблеток с самой большой концентрацией обойдется около 600 рублей.

Ампулы Метотрексата с раствором для инъекций стоят дороже – за 5 ампул нужно отдать примерно 1300 рублей. Точная цена зависит от фирмы-производителя, ценовой политики аптечного пункта и города, в котором будет производиться покупка лекарства.

Существуют и аналоги Метотрексата:

• Метотрексат-Эбеве (около 250 рублей за 50 шт. таблеток в дозе 2,5 мг).
• Метортрит (500 рублей за 1 ампулу с раствором 10 мг).
• Метотрексат-Тева (230 рублей за 1 ампулу с раствором 25 мг).

Метотрексат на сегодняшний день считается препаратом выбора в терапии ревматоидного артрита. При начале приема следует помнить, что существует риск развития побочных эффектов, особенно при нарушении графика приема и дозировки. Из всех существующих препаратов Метотрексат считается самым эффективным, безопасным и недорогим средств.

Замена Метотрексата

Несмотря на то, что Метотрексат относится к «золотому стандарту» лечения ревматоидного артрита, существуют случаи, когда его необходимо сменить на другое лекарство.

Препарат заменяют при:

• недостаточной эффективности;
• возникновении неконтролируемых побочных эффектов;
• тяжелой почечной и печеночной недостаточности;
• непереносимости.

Вопрос о смене лекарства решается индивидуально, в зависимости от общего состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний, аллергии, материальной обеспеченности.

При плохой переносимости Метотрексата ревматологи рекомендуют Лефлуномид (Араву).

Также разработаны новейшие лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита. К ним относятся биопрепараты, созданные с помощью генной инженерии. Лекарственные средства (Инфликсимаб, Ремикейд) действуют точечно на звенья патогенеза болезни. После терапии пациенты отмечают быстрое наступление положительного эффекта. Биологические средства назначаются при плохо контролируемом течении ревматоидного артрита, наличии его осложнений. К минусам относится высокая стоимость биопрепаратов.

• Филготиниб эффективен при ревматоидном артрите
• Новый препарат от ревматоидного артрита Упадацитиниб прошел испытание фазы III
• Метипред при ревматоидном артрите
• Помогает ли глюкозамин при артрозе и ревматоидном артрите?
• Сульфасалазин при ревматоидном артрите инструкция по применению и отзывы врачей и пациентов

Противопоказания для приема

Лекарство относится к группе сильнодействующих, и применение его в некоторых случаях может нанести вред здоровью. Есть несколько противопоказаний, которые станут препятствием для включения средства в курс терапии:

• гиперчувствительность к компонентам препарата или склонность к аллергическим проявлениям;
• период вынашивания малыша и грудного вскармливания по причине сильного токсического воздействия;
• тяжелые нарушения со стороны органов мочевыделительной системы;
• запущенная форма туберкулеза, ВИЧ-инфекция на разной стадии;
• введение живых вакцин;
• инфекционные патологии: корь, ветряная оспа, краснуха;
• стоматит, язвы ротовой полости;
• хронический алкоголизм;
• язвенная болезнь желудка с угрозой перфорации стенки органа;
• печеночная недостаточность или цирроз печени;
• опоясывающий лишай в острой стадии;
• нарушения со стороны системы кроветворения в острой или хронической стадии.

Детский возраст не считается противопоказанием для терапии, но использовать препарат следует только под наблюдением специалиста и в указанной дозировке. Любое отклонение от инструкции провоцирует тяжелые осложнения со стороны органов и систем.

С особой осторожностью медикамент назначается пациентам преклонного возраста с сахарным диабетом, ожирением, вирусными патологиями, сердечной недостаточностью, в остром периоде инфаркта миокарда, при обезвоживании организма, диарее, асците, тяжелой форме артериальной гипертензии

При терапии препаратом не рекомендовано употреблять алкогольные напитки в любом количестве. Это может спровоцировать тяжелые осложнения со стороны печени. Противопоказано одновременно употреблять препараты из группы салицилатов, нестероидные противовоспалительные, поскольку значительно повышается риск развития внутренних кровотечений и поражения пищеварительного тракта.

Не стоит сочетать лечение Метотрексатом с радиотерапией, поскольку повышается риск некроза тканей. В период вакцинации возможны тяжелые осложнения, связанные с угнетением иммунного ответа на сыворотки и вакцины. Настоятельно не рекомендуется принимать лекарство одновременно с противовирусными средствами, так как возможно развитие неврологических патологий.

Противопоказания

Перед тем как приступить к курсу терапии, следует внимательно ознакомиться с составом препарата и убедиться в отсутствии повышенной чувствительности к активному компоненту Метотрексата. При наличии аллергической реакции на любой из компонентов этого лекарственного средства, использовать препарата запрещается.

Также следует уведомить лечащего врача о принимаемых медикаментах, биологически активных добавках и витаминах. Необходимость этого шага объясняется тем, что состав препарата в комбинации с некоторыми медикаментами может стать причиной негативных реакций со стороны внутренних органов.

Не рекомендуется использовать препараты из группы пенициллиновых и хлорамфениловых антибактериальных средств в сочетании с Метотрексатом. Помимо этого, специалисты настоятельно не рекомендуют использовать медикамент в комбинации с фенитоином, пробенецидом, эзомепразолом, сальфаниламидами и пантопразолом. Для получения более широкого списка препаратов рекомендуется проконсультироваться со специалистом или посетить интернет сайт производителя.

При первичной консультации и назначении Метотрексата необходимо составить список всех принимаемых медикаментов, для того чтобы правильно подобрать дозировку и получить возможность контроля побочных действий препарата. Помимо данных сведений, специалисту может понадобиться информация об уровне фолиевой кислоты в составе крови.

На протяжении всего курса лечения рекомендуется использовать барьерные средства контрацепции. Метотрексат имеет огромное негативное влияние на развитие плода. Принятие препарата во время беременности может спровоцировать преждевременные роды. Также специалисты рекомендуют отказаться от грудного вскармливания, на время лечения и восстановительного периода.

Метотрексат Эбеве, инструкция по применению:

Использование препарата может стать причиной появления чувства сонливости и головокружения. На протяжении всего курса терапии не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

На протяжении всего курса терапии требуется избегать длительного нахождения под прямыми солнечными лучами. Выходя на улицу рекомендуется одевать одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные очки. В пик солнечной активности необходимо использовать специальные косметические кремы с защитой от воздействия на кожу ультрафиолетового излучения. Длительное использование Метотрексата повышает чувствительность поверхности кожных покровов к прямому солнечному свету.

Наиболее чувствительны к медикаменту активно делящиеся клетки опухолей

Как использовать Метотрексат

Метотрексат выпускается в виде таблеток для перорального приема и раствора для внутривенного (внутримышечного) введения. Использовать таблетки Метотрексат следует всего один раз в неделю, так как состав медикамента является токсичными. Необходимая дозировка рассчитывается индивидуально, на основе таких показателей, как вес и площадь поверхности кожных покровов.

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот- кальция фолинат

Инструкция по применению раствора

При трофобластических опухолях препарат используется пять дней в дозировке от пятнадцати до тридцати миллиграммов. После прохождения первого цикла лечения, необходимо сделать перерыв длительностью в одну неделю. Данная схема приема может быть изменена, а дозировка препарата увеличена. Но в такой ситуации перерыв между циклами лечения должен быть не менее одного месяца.

При лейкозе, Метотрексат используется один раз в четырнадцать дней. Дозировка может достигать до пяти тысяч миллиграммов в расчёте на один квадратный метр поверхности тела. Раствор вводится при помощи капельницы.

При терапии вышеописанных заболеваний у детей, дозировка рассчитывается на основе возраста. Перед тем как приступить к терапии, может потребоваться удаление спинномозговой жидкости в объеме равном будущей дозе лекарства.

Инструкция по применению таблеток

Схема приема таблеток рассчитывается на основе индивидуальных особенностей организма и степени тяжести заболевания. Метотрексат в терапии лейкоза, выступает в роли основы комплексного лечения. Большинство специалистов рекомендуют использовать препарат в сочетании с преднизолоном. По достижению необходимого результата, дозировка медикамента постепенно снижается.

При лечении псориаза дозировка медикамента увеличивается поэтапно. После того как необходимый эффект будет достигнут, рекомендуется начать снижение дозы. При грибковых заболеваниях таблетки используются дважды в неделю в количестве двадцати пяти миллиграммов

При отмене медикамента очень важно учитывать реакцию организма и контролировать показатели крови

Метотрексат инструкция по применению при ревматоидном артрите:

Принимать препарат необходимо один раз в течение семи дней, в дозировке равной семи с половиной миллиграммов. Принять препарат можно как сразу, так и разделив дозу недельную дозу на три части. Принимать лекарство следует, соблюдая промежуток, равный двенадцати часам. При ювенильной форме хронического артрита у детей, недельная дозировка рассчитывается исходя из следующих пропорций: один миллиграмм препарата на один килограмм веса.

Принимать таблетки лучше всего за один час до еды. В случае пропуска необходимого времени, принять лекарство можно спустя полтора часа после приема пищи. На начальных этапах лечения среднее количество дозы варьируется от семи с половиной до шестнадцати миллиграммов лекарства. В случае с запущенными заболеваниями, данную дозу можно увеличить.

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью

МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ ДОЗИРОВКА

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки Метотрексат-Эбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Применение

По отзывам, «Метотрексат» при ревматоидном артрите чаще всего находит применение.

Он может приниматься в форме таблеток или инъекций, при этом объем дозы колеблется от семи с половиной миллиграммов до двадцати пяти миллиграммов. Как правило, сначала назначают дозу-минимум, после чего на протяжении нескольких недель производят её увеличение до тех пор, пока не появится нужный клинический эффект (или же наблюдают проявление непереносимости препарата).

В дальнейшем следуют уже определенной дозировке, прием данного лекарства зачастую проводится один раз в неделю. Иногда рекомендуют принимать препарат по частям, в несколько приемов, с разрывом в двенадцать часов.

Основываясь на опыте, можно достичь максимального эффекта, но это будет не мгновенно — только приблизительно через шесть месяцев приема таблеток «Метотрексат», но первые положительные моменты заметны уже через пять-шесть недель. Первостепенным условием является прием лекарственного препарата строго в назначенное время, то есть сперва определяется день, когда вы будете его принимать (например - вторник), и в период последующего лечения препарат следует принимать именно во вторник. Помимо этого, в день приема препарата требуется исключить употребление противовоспалительных препаратов, а в остальные дни их использование не воспрещается. Это относится и к средству «Метотрексат» в ампулах.

Для лечения заболевания соединительной ткани применяют небольшую дозировку, поэтому побочных действий практически не наблюдается. Препарат показывает высокую эффективность в лечении заболеваний, связанных с соединительной тканью. В частности, доказано полезное действие этого лекарства при терапии ревматоидного артрита.

Еще раз следует обратить внимание на то, что «Метотрексат» характеризуется как мощный препарат, может в разной степени воздействовать на организм больного, поэтому по своему усмотрению запрещено его принимать, делать это необходимо только после врачебных консультаций. Как уже было сказано, в период терапии «Метотрексатом» в обязательном порядке делается анализ мочи и крови для контроля состояния больного

Как уже было сказано, в период терапии «Метотрексатом» в обязательном порядке делается анализ мочи и крови для контроля состояния больного.

Побочные эффекты

Лекарственное средство довольно часто провоцирует побочные реакции со стороны внутренних органов, особенно при неправильном использовании. Первым симптомом является головная боль и головокружение, сонливость, быстрая утомляемость, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти и снижение умственной работоспособности, депрессивное состояние.

Есть отрицательные реакции со стороны системы кроветворения, которые проявляются в виде анемии, уменьшения количества тромбоцитов. Иногда нарушается функционирование костного мозга, что также отрицательно влияет на процесс образования красных кровяных телец.

Пищеварительная система при нарушении инструкции также страдает. Наблюдается вкус металла во рту, тошнота, приступы рвоты, снижение или полное отсутствие аппетита, метеоризм, вздутие живота, изжога, нарушение переваривания пищи, диарея или стойкий запор, спазмы гладкой мускулатуры кишечника. В некоторых случаях, особенно при длительном приеме, у человека развивается цирроз печени.

Наиболее тяжелым осложнением со стороны органов дыхательной системы считается отек легких. Может также развиваться бронхиальная астма, пневмония или плеврит. Иногда временно ухудшается зрение и появляются симптомы конъюнктивита. Состояние сосудов может ухудшаться, есть признаки сбоя сердечного ритма.

Аллергия на препарат может проявляться резко или постепенно и без ярко выраженных симптомов. В первом случае развивается крапивница, или отек Квинке, во втором - зуд, шелушение, раздражение, гиперемия, отечность эпидермиса. В случае передозировки все симптомы обостряются, появляются парезы или параличи, иногда судороги, бронхоспазм, нарушение сознания, лихорадка. В тяжелых случаях возможен летальный исход, но это происходит очень редко.

При появлении любых побочных реакций пациенту требуется квалифицированная помощь. Это связано с тем, что лекарство накапливается в тканях и отмена его не устранит серьезные нарушения.