Тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы (англ. TCR) и различные ко-рецепторы (поверхностные маркеры). Играют важную роль в приобретённом иммунном ответе. Обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены, усиливают действие моноцитов, NK-клеток, а также принимают участие в переключении изотипов иммуноглобулинов (в начале иммунного ответа B-клетки синтезируют IgM, позже переключаются на продукцию IgG, IgE, IgA).

• 1 Типы Т-лимфоцитов
  • 1.1 Т-хелперы
  • 1.2 Т-киллеры
  • 1.3 Т-супрессоры
• 2 Дифференциация в тимусе
  • 2.1 β-селекция
  • 2.2 Позитивная селекция
  • 2.3 Негативная селекция
• 3 Активация
• 4 Примечания

Типы Т-лимфоцитов

Т-клеточные рецепторы (англ. T-Cell Receptor (TCR)) являются основными поверхностными белковыми комплексами Т-лимфоцитов, ответственными за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. Major Histocompatibility Complex (MHC)) на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Т-клеточный рецептор связан с другим полипептидным мембранным комплексом, CD3. функции CD3 комплекса входит передача сигналов в клетку, а также стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны. Т-клеточный рецептор может ассоциироваться с другими поверхностными белками, TCR корецепторами. зависимости от корецептора и выполняемых функций различают два основных типа Т клеток.

Т-хелперы

Т-хелперы (от англ. helper - помощник) - Т-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Активируют Т-киллеры, B-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте, а также гуморально, выделяя цитокины. Основным признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы корецептора CD4. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. Major Histocompatibility Complex II (MHC-II)).

Т-киллеры

Т-хелперы и Т-киллеры образуют группу эффекторных Т-лимфоцитов , непосредственно ответственных за иммунный ответ. то же время существует другая группа клеток, регуляторные Т-лимфоциты , функция которых заключается в регулировании активности эффекторных Т-лимфоцитов. Модулируя силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию активности Т-эффекторных клеток, регуляторные Т-клетки поддерживают толерантность к собственным антигенам организма и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. Существуют несколько механизмов супрессии: прямой, при непосредственном контакте между клетками, и дистантный, осуществляющийся на расстоянии - например, через растворимые цитокины.

Т-супрессоры

γδ Т-лимфоциты представляют собой небольшую популяцию клеток с видоизмененным Т-клеточным рецептором. отличие от большинства других Т-клеток, рецептор которых образован двумя α и β субъединицами, Т-клеточный рецептор γδ лимфоцитов образован γ и δ субъединицами. Данные субъединицы не взаимодействуют с пептидными антигенами презентированными MHC комплексами. Предполагается, что γδ Т-лимфоциты участвуют в узнавании липидных антигенов.

Дифференциация в тимусе

Все Т-клетки берут свое начало от гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга, которые мигрируют в тимус и дифференциируются в незрелые тимоциты . Тимус создает микросреду, необходимую для развития полностью функционального репертуара Т-клеток, который является МНС-ограниченным и толерантным к самому себе.

Дифференциация тимоцитов разделяется на разные стадии в зависимости от экспрессии различных поверхностных маркеров (антигенов). На самой ранней стадии, тимоциты не экспрессируют CD4 и CD8 корецепторов, и поэтому классифицируются как двойные негативные (англ. Double Negative (DN)) (CD4-CD8-). На следующей стадии тимоциты экспрессируют оба корецептора и называются двойными позитивными (англ. Double Positive (DP)) (СD4+CD8+). Наконец на финальной стадии происходит селекция клеток, которые экспрессируют только один из корецепторов (англ. Single Positive (SP)): или (CD4+), или (CD8+).

Раннюю стадию можно разделить на несколько подстадий. Так, на подстадии DN1 (англ. Double Negative 1), тимоциты имеют следующую комбинацию маркеров: CD44+CD25-CD117+. Клетки с данной комбинацией маркеров ещё называют ранними лимфоидными предшественниками (англ. Early Lymphoid Progenitors (ELP)). Прогрессируя в своей дифференциации, ELP клетки активно делятся и окончательно теряют способность трансформироваться в другие типы клеток (например В-лимфоциты или миелоидные клетки). Переходя на подстадию DN2 (англ. Double Negative 2), тимоциты экспрессируют CD44+CD25+CD117+ и становятся ранними Т-клеточными предшественниками (англ. Early T-cell Progenitors (ETP)). течение DN3 подстадии (англ. Double Negative 3), ETP клетки имеют комбинацию CD44-CD25+ и вступают в процесс β-селекции.

β-селекция

Гены Т-клеточного рецептора состоят из повторяющихся сегментов, принадлежащих к трем классам: V (англ. variable), D (англ. diversity) и J (англ. joining). процессе соматической рекомбинации генные сегменты, по одному из каждого класса, соединяются вместе (V(D)J рекомбинация). Объединённая последовательность сегментов V(D)J приводит к появлению уникальных последовательностей для вариабельных доменов каждой из цепей рецептора. Случайный характер образования последовательностей вариабельных доменов позволяет генерировать Т-клетки, способные распознавать большое количество различных антигенов, и, как следствие, обеспечивать более эффективную защиту против быстро эволюционироющих патогенов. Однако этот же механизм зачастую приводит к образованию нефункциональных субъединиц Т-клеточного рецептора. Гены, кодирующие TCR-β субъединицу рецептора, первыми подвергаются рекомбинации в DN3 клетках. Чтобы исключить возможность образования нефункционального пептида, TCR-β субъединица образует комплекс с инвариабельной пре-TCR-α субъединицей, формируя т. н. пре-TCR рецептор. Клетки, неспособные образовывать функциональный пре-TCR рецептор, погибают в результате апоптоза. Тимоциты, успешно прошедшие β-селекцию, переходят на подстадию DN4 (CD44-CD25-) и подвергаются процессу позитивной селекции .

Позитивная селекция

Клетки, экспрессирующие на своей поверхности пре-TCR рецептор все ещё не являются иммунокомпетентными, так как не способны связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Для узнавания молекул MHC TCR-рецептором необходимо наличие CD4 и CD8 корецепторов на поверхности тимоцитов. Образование комплекса между пре-TCR рецептором и CD3 корецептором приводит к ингибированию перестроек генов β субъединицы и в то же время вызывает активацию экспрессии генов CD4 и CD8. Таким образом тимоциты становятся двойными позитивными (DP) (CD4+CD8+). DP тимоциты активно мигрируют в корковое вещество тимуса где происходит их взаимодействие с клетками кортикального эпителия, экспрессирующими оба MHC комплекса (MHC-I и MHC-II). Клетки, неспособные взаимодействовать с MHC комплексами кортикального эпителия подвергаются апоптозу, в то время как клетки успешно прошедшие такое взаимодействие, начинают активно делиться.

Негативная селекция

Тимоциты, прошедшие позитивную селекцию, начинают мигрировать к кортико-медуллярной границе тимуса. Попадая в медуллу, тимоциты взаимодействуют с собственными антигенами организма презентированными на MHC комплексах медуллярных тимических эпителиальных клеток (мТЭК). Тимоциты, активно взаимодействующие с собственными антигенами подвергаются апоптозу. Негативная селекция предотвращает появление само-активирующихся Т-клеток способных вызывать аутоиммунные заболевания, являясь важным элементом иммунологической толерантности организма.

Активация

Т-лимфоциты, успешно прошедшие позитивную и негативную селекцию в тимусе, попавшие на периферию организма, но не имевшие контакта с антигеном называются наивными Т-клетками (англ. Naive T cells). Основной функцией наивных Т клеток является реакция на патогены, прежде не известные иммунной системе организма. После того как наивные Т клетки распознают антиген, они становятся активированными. Активированные клетки начинают активно делиться образуя множество клонов. Некоторые из этих клонов превращаются в эффекторные Т- клетки , которые выполняют функции специфичные для данного типа лимфоцита (например выделяют цитокины в случае Т-хелперов или же лизируют пораженные клетки в случае Т-киллеров). Другая половина активированных клеток трансформируется в Т-клетки памяти . Клетки памяти сохраняются в неактивной форме после первичного контакта с антигеном до тех пор, пока не наступает повторное взаимодействие с тем же антигеном. Таким образом, Т-клетки памяти хранят информацию о ранее действовавших антигенах и формируют вторичный иммунный ответ, осуществляющийся в более короткие сроки, чем первичный.

Взаимодействия Т-клеточного рецептора и корецепторов (СD4, CD8) с главным комплексом гистосовместимости важно для успешной активации наивных Т-клеток, однако само по себе не достаточно для дифференциации в эффекторные клетки. Для последующей пролиферации активированных клеток необходимо взаимодействие т. н. костимулирующих молекул. Для Т-хелперов такими молекулами являются CD28 рецептор на поверхности Т-клетки и иммуноглобулин B7 на поверхности антигенпрезентирующей клетки.

Примечания

1. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway"s Immunobiology. - New York: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
2. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. - New York: Garland Science, 2002. - 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
3. Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T cells link innate and adaptive immune responses // Chemical immunology and allergy. - 2005. - Vol. 86. - P. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
4. Schwarz B. A., Bhandoola A. Trafficking from the bone marrow to the thymus: a prerequisite for thymopoiesis // Immunol. Rev.. - 2006. - Vol. 209. - P. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
5. Sleckman B. P. Lymphocyte antigen receptor gene assembly: multiple layers of regulation // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - P. 153-8.

t лимфоциты выше, t лимфоциты норма, t лимфоциты повышены, t лимфоциты понижены

T-лимфоциты Информацию О

В КМ формир-ся ранние предшественники Т-лимфоцитов. Раньше других Т-клеточных маркеров на поверхности развивающих­ся клеток Т-ряда человека экспрессируется (уже на стадии проТ) CD7. Эти клетки несут также мембранный маркер CD38, свойственный многим кроветворным клеткам на промежуточных этапах развития. Их размножение поддерж-ют фактор стволовых клеток и ИЛ-7, рецепторы которых присутствуют поверхности этих клеток. Пролиферация клеток может быть вызвана ИЛ-3, 2, 9, 1 и 6. На ранних этапах незрелые бластные предшеств попадают в тимус. Все этапы диф-ки будут связаны с изменением поверхностных маркеров для т-лимфоцитов.

Т-лимфоциты – CD2+ CD3- CD4- CD8-

С начала синтезир-ся β-цепь, затем α-цепь. Происходит сборка цепей и на пов-ть выходит αβTCR CD3+ CD4+ CD8+ - кортикальные тимоциты. Чувствит. К апоптозу, кот. индуцир. кортикостероиды и и.и.

С этого мом-та начин-ся этапы положит. и отрицат. селекции Т-лимфоцитов в тимусе. Положит селекция – процесс избирательного поддержания клонов лимфоцитов, отрицат селекция – процесс устранения клонов лимфоцитов. Эти процессы приводят к коррекции первичного антигенраспознающего комплекса (поддержание клонов, кот распознают пептиды в составе «своих» мол-л МНС, и устранение полностью аутореактивных клонов).

Более ранняя по времени положи­т. селекция осущ-тся в глубоких слоях коры тимуса. Ее осно­вой служит взаимодействие тимоцитов с эпителиальными клетками, несу­щими на поверхности молекулы МНС II класса. На этом этапе поддерживаются клоны, способные распознать как полностью аутологичные комбинации молекул МНС и пептидов, так и аутологичные молекулы МНС, модифи­цированные чужеродными пептидами. Основой положительной селекции является контактное взаимодей­ствие клеток вследствие комплементарности рецептора тимоцита и моле­кулы МНС эпителиальной клетки. В этом взаимодействии участвуют уже упоминавшиеся пары адгезивных молекул, стабилизирую­щие взаимодействие.

После осущ-ия фазы положит. отбора на пов-ти кл-к выживших клонов усилив-ся экспрессия CD3-TCR и вспомо­гат-ых мол-л CD4 и 8. Кл-ки, претерпевшие такие измен-ия, ста­новятся субстратом для отрицат. селекции . Она осущ-ся в мозговом слое и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимод-ия с дендритными кл-ами, богатыми продуктами МНС I и I классов. Если распознают высокоафинно собств. пептиды – ауто АГ – то уничтожаются путем апоптоза.

В рез-те 2 фаз отбора элиминируются те клоны тимоцитов, которые несут рецепторы, специфичные к АГ, не имеющим никакого отношения к аутологичным МНС, а также к комплексам аутологичных АГ-ых пептидов с аутологичными МНС.

Субпопуляции Т-лимфоцитов, основные функции. Т-хелперы, классификация, механизмы дифференцировки. Роль в развитии иммунного ответа Тх1, Тх2, Тх17 и регуляторных Т-лимфоцитов.

Лимфоциты, попадая из КМ в тимус, дифференцируются под влиянием тимических гормонов в зрелые лимфоциты. При этом они проходят разные стадии развития. Существуют 2 основные субпопуляции Т-лимфоцитов:

– Т-хелперы αβТСRCD4+ - субпопуляция =60%. В зав-ти от того, какие цитокины продуцир-ся этими лимфоцитами в ходе развития имм. ответа выделяют: Т-хелперы 1-го типа – продуцируют γ-интерферон, интерлейкин-2, ростовой фактор β. Они активируют макрофаги, участвуют в клеточном имм. ответе, принимают участие в воспалении, в реакциях ГЗТ; Т-хелперы 2-го типа – продуцируют интерлейкин-4,5,10,21,23. способны активировать В-лимфоциты, т.о. отвечают за развитие спец. гуморальных имм. реакций, осущ-ют защиту против гельминтов, парзитов, способств. реализации всех аллергич р-ций в орг-ме; Т-хелперы 17 – продуцир-ют интерлейкин-17,36, интерлейкин-17A, F – вовл. в развитие аутоимм. заболеваний, обеспечив. защиту против бактерий, кот имеют внеклеточный цикл размножения.

Все лимфоциты формируются из наивных Т-лимфоцитов. Дифференцировку обуславливает локальное микроокружение и цитокины, кот. влияют на дифф-ку.

Для Тх1 – Интерлейкин-12, Тх2 – интерлейкин-4, Тх-17 – интерлейкин-6,23. Трегулят – трансформир. ростовой фактор β.

– Цитотоксические лимфоциты – киллерные кл-ки αβТСRCD8+ =30%.

Осуществляют распознавание и уничтожение чужеродных или собственных измененных клеток. Кл-ки-предшественники Т-киллеров распознают АГ на пов-ти кл-ок в ассоциации с мол-ами МНС I-го класса. Секретируют перфорины, гранзимы, ФНО, кот вызывают повреждение мембраны и гибель кл-ки. Тк способны синтезировать интерферон альфа, обладающий противовирусной активностью.

В-лимфоциты, плазматическая клетка.

B-лимфоциты (B-клетки) - это тип лимфоцитов, обеспечивающий гуморальный иммунитет.

У взрослого человека и млекопитающих B-лимфоциты образуются в костном мозге из стволовых клеток, у эмбрионов - в печени и костном мозге.

Главная функция B-лимфоцитов (а вернее плазматических клеток, в которые они дифференцируются) - это выработка антител. Воздействие антигена стимулирует образование клона B-лимфоцитов, специфического к данному антигену. Затем происходит дифференцировка новообразованных B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти процессы проходят в лимфоидных органах, регионарных к месту попадания в организм чужеродного антигена.

В различных органах проходит накопление клеток, продуцирующих иммуноглобулины разных классов:

в лимфоузлах и селезенке находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины М и иммуноглобулины G;

в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины А и Е.

Контакт с любым антигеном инициирует образование антител всех пяти классов, но после включения регуляторных процессов в специфических условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

В норме в организме в небольших количествах присутствуют антитела практически ко всем существующим антигенам. Антитела, полученные от матери, присутствуют в крови новорожденного.

Антителообразование в плазматических клетках, которые образуются из B-лимфоцитов, тормозит выход в дифференцировку новых B–лимфоцитов по принципу обратной связи.

Новые B-клетки не выйдут в дифференцировку, пока в данном лимфоузле не начнется гибель клеток, продуцирующих антитела, и только в случае, если в нем будет еще антигенный стимул.

Данный механизм осуществляет контроль над ограничением выработки антител до уровня, который необходим для эффективной борьбы с чужеродными антигенами.

Этапы созревания

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре-В-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме. Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые - в лимфатических узлах. Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигензависимая стадия развития В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки. Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса: - Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки). По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие бе-локсинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig - несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации В-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии Т-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов - факторов роста и дифференцировки; - Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны В-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

В-клеточный рецептор.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. С В-клеточого рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания. Но мы про них ничего и никому не скажем. т-с-с-сс!

В1 и В2- популяции.

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоци-тов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и г-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-суп-рессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрес-соров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессо-рами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного имму-нитета, кроме того, синтезируют и секретируют ме-диаторы (лимфокины), которые активизируют или за-медляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерферонопо-добным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы.

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и се­лекции клеток иммунной системы. Здесь про­исходит лимфопоэз - рождение, размножение (пролиферация) и дифференцировка лимфо­цитов до стадии предшественников или зре­лых неиммунных (наивных) клеток, а также их

«обучение». Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.

У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходит созревание и раз­множение популяции лимфоцитов - проду­центов антител, вследствие чего они получили название В-лимфоциты У млекопитающих этого анатомического об­разования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако традицион­ное название «В-лимфоциты» сохранилось.

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, реб­ра и др.). В костном мозге находятся полипотентные стволовые клетки, которые являются родо­начальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифферен­цировка и размножение популяции В-лимфоцитов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшествен­ники лимфоцитов , которые впоследствии мигри­руют в тимус, - это популяция Т-лимфоцитов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге. В нем можно обна­ружить и плазматические клетки . Они образуются на периферии в результате терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, а затем мигрируют назад, в костный мозг.

Вилочковая железа, или тимус , или зобная же­леза, располагается в верхней части загрудинного пространства. Этот орган отличает осо­бая динамика морфогенеза. Тимус появляется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса составляет 10-15 г, окончательно он созревает к пятилетнему воз­расту, а максимального размера достигает к 10-12 годам жизни (масса 30-40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа - происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.

Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои.

В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки», которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лимфоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки тимуса, а в мозговом - эпителиальные клетки Предшественники Т-лимфоцитов, которые образовались из стволовой клетки в костноммозге, поступают в корковый слой тимуса.
Здесь под влиянием тимических факторов они активно размножаются и дифференцируются (превращаются) в зрелые Т-лимфоциты, а также «учатся» распознавать чужеродные антигенные детерминанты.

Процесс «обучения» состоит из двух этапов, разделенных по месту и времени, и ивиочает «положительную» и «отрицательную » селекцию.

Положительная селекция . Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированными на эпителиальных клетках собственными молекулами МНС, независимо от структуры инкорпорированных собственных олигопептидов. Активировавшиеся в результате кон­такта клетки получают от эпителиоцитов ко­ры сигнал на выживание и размножение (рос­товые факторы тимуса), а нежизнеспособные или ареактивные клетки погибают.

«Отрицательную» селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мозговой зоне тимуса. Ее основная цель - «выбраковка» аутореактивных клонов Т-лим­фоцитов. Клетки, позитивно реагирующие на комплекс МНС-аутологичный пептид, под­вергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.

Итоги селекционной работы в тимусе весь­ма драматичны: более 99 % Т-лимфоцитов не выдерживают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые не-иммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чу­жеродные биополимеры. Ежесуточно около 10 6 зрелых «обученных» Т-лимфоцитов покидают тимус с крово- и лимфотоком и мигри­руют в различные органы и ткани.

Созревание и «обучение» Т-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формиро­вания иммунитета. Отмечено, что эссенциальное отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явление на­блюдается при врожденном дефекте развития вилочковой железы - аплазии или гипоплазии

Суть клонально-селекционной теории Ф.Бернета заключается в том, что в процессе созревания лимфоцитов происходит строгая выбраковка клеток по следующим признакам:

Неспособность к распознаванию рецепторов МНС 1 и МНС 2 клеток собственного организма;

Способность к распознаванию собственных антигенов, презентируемых на МНС 1 и МНС 2.

Клетки, имеющие вышеперечисленные признаки, подлежат уничтожению. Остальные лимфоциты продолжают дифференцировку и становятся родоночальниками клонов – групп лимфоцитов, имеющих антигенраспознающий рецептор одинаковой специфичности.

Селекция т-лимфоцитов

Незрелые T-лимфоциты мигрируют из костного мозга в кору тимуса и начинают интенсивно делиться. В коре тимуса в процессе контакта с эпителиальными клетками тимуса, которые экспрессируют и MHC I и MHC II молекулы осуществляется позитивная селекция. Лимфоциты, способные взаимодействовать с молекулами МНС, получают позитивный стимул - сигнал к размножению, а клетки неспособные взаимодействовать с МНС получают негативный сигнал к самоликвидации (апоптозу).

Далее прошедшие позитивную селекцию лимфоциты мигрируют в мозговое вещество тимуса и на границе коры и мозгового вещества происходит негативная селекция Т-лимфоцитов. Негативная селекция осуществляется в процессе их взаимодействия с дендритными клетками и макрофагами, которые презентируют собственные антигены организма.

Аутоагрессивные Т-лимфоциты получают сигнал к самоликвидации (негативная селекция), аутотолерантные – продолжают размножаться и покидают мозговое вещество тимуса, расселяются по периферическим органам иммунной системы. Было показано, что в процессе селекции не проходит отбор и погибает около 95% Т-лимфоцитов.

Лимфоциты, располагающиеся в корковом слое тимуса вначале имеют на мембране как CD4, так и CD8 – рецепторы. Далее клетки, распознающие MHC I теряют CD4 и становятся CD8+ , т.е. превращаются в ЦТЛ, а клетки, распознающие MHC II – наоборот, теряют CD8 и превращаются в CD4+, т.е. в Т-хелперы.

Т-лимфоциты, прошедшие дифференцировку и отбор в тимусе называются «наивные» Т-лимфоциты. После встречи с соответствующим антигеном они превращаются в примированные или эффекторные Т-лимфоцитами, готовые воспринимать цитокиновые сигналы к активации.

Селекция в-лимфоцитов

В костном мозге незрелые B-лимфоциты, проходят негативную селекцию. Лимфоциты, способные связывать собственные антигены своим поверхностным антигенраспознающим рецептором IgM, получают сигнал к самоликвидации (апоптозу) и погибают. Прошедшие негативный отбор В-лимфоциты делятся, причем, каждый из них образует группу потомков, клон, обладающих одинаковой специфичностью. Зрелые В-лимфоциты выходят из костного мозга в кровоток и заселяют лимфоидные органы.

Лекция 6. Нарушения иммунитета

К нарушениям иммунитета относятся:

Реакции гиперчувствительности;

Аутоиммунные реакции;

Иммунодефицитные состояния.

Реакции гиперчувствительности. Классификация Джелла и Кумбса – 4 типа реакций гиперчувствительности.

РГЧ 1-го типа.

Астма, сенная лихорадка, экзема, крапивница, пищевая аллергия.

Аллергены: лекарственные вещества, гетерологичная сыворотка, пыльца растений, фекалии микроклещей пыли, пищевые продукты (яйца, молоко, крабы, рыба и др).

Факторы, способствующие проникновению аллергенов в слизистую оболочку являются частицы дизельных выхлопов (ЧДВ), содержащиеся в городской атмосфере.

Наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям 1-го типа связана с аллелями HLA-B8 иDR3.

Диагностика: постановка кожных проб.

Лечение: гипосенсибилизация – подкожное введение возрастающих доз аллергена, в результате происходит переключение на преимущественный синтез IgG.

Профилактика: исключение контакта с аллергеном; при необходимости введения гетерологичной лечебной сыворотки – дробное введение по Безредке. Назначение антигистаминных препаратов.

РГЧ 2-го типа – цитотоксические реакции с участием IgGи комплемента. Наблюдаются в случае, если антитела реагируют с антигеном, находящимся на клеточной мембране. При этом к образовавшемуся комплексу присоединяется комплемент, последние фракции которого (С5-С9) называются перфоринами. Белковые молекулы этих фракций встраиваются в клеточную мембрану, образуя крупную пору, через которую в клетку поступает вода. В результате происходит лизис клетки. Этот тип гиперчувствительности может развиться при длительном применении лекарственных преператов, способных адсорбироваться на эритроцитах; пример-антиаритмический препарат квинидин. Примером РГЧ 2-го типа является гемолитическая болезнь новорожденных при резус-конфликте (ретикулоцитоз). Другой пример- тромбоцитопеническая пурпура.

РГЧ 3-го типа связаны с образованием большого количества иммунных комплексов при поступлении в организм большого количества чужеродного белка без предварительной сенсибилизации, например при введении лечебных или профилактических гетерологичных антисывороток. В результате временного дефицита комплемента происходит отложение малых иммунных комплексов в стенках сосудов, суставах, почечных клубочках. После восполнения дефицита комплемента он фиксируется на малых иммунных комплексах (МИК), находящихся в тканях. К образовавшимся большим иммунным комплексам (БИК) мигрируют макрофаги, которые поглощают БИК и выделяют цитокины, вызывающие воспалительную реакцию. Результатом РГЧ 3-го типа является развитие сывороточной болезнм, проявлениями которой являются васкулит, артрит и гломерулонефрит.

РГЧ 3-го типа может проявляться в форме так называемого феномена Артюса. В отличие от сывороточной болезни, феномен Артюса – это бурная местная воспалительная реакция, которая сопровождается некрозом тканей в месте введения антигена. Обязательным условием для развития реакции Артюса является предварительная сенсибилизация организма данным антигеном (чужеродным белком) и наличие в сыворотке крови высокой концентрации антител к этому антигену.

РГЧ 4-го типа происходят с участием цитотоксических лимфоцитов.

Существуют 3 вида РГЧ 3-го типа: контактная, туберкулиновая и гранулематозная.

Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена. Сенсибилизация организма происходит, как правило соединениями никеля, хрома, веществами, входящими в состав моющих средств, т.е гаптенами. Основными АПК при контактной гиперчувствительности являются дендритные клетки кожи – клетки Лангерганса. Реакция контактной гиперчувствительности протекает в 2 стадии: сенсибилизации и проявления. Период сенсибилизации длится около 2-х недель. Гаптен, проникнув в кожу, соединяется с белком. Этот комплекс поглощают дендритные клетки, которые впоследствии презентируют гаптен-белковый комплекс Т-лимфоцитам. В сенсибилизированном организме после повторного контакта с антигеном в течение 48-72 часов происходит миграция Т-лимфоцитов к месту контакта с антигеном и развивается местная воспалительная реакция.

Гиперчувствительность туберкулинового типа. Туберкулин – это фильтрат убитой культуры туберкулезной палочки, содержащий бактериальные антигены. Впервые был получен Р.Кохом.

Реакция гиперчувствительности на туберкулин возникает только у лиц, в организме которых присутствуют живые возбудители туберкулеза. После внутрикожного введения туберкулина к месту введения мигрируют моноциты и сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые выделяют цитокины (ФНО-альфа и бета). Цитокины повышают проницаемость сосудистой стенки и в месте введения туберкулина образуется воспалительный инфильтрат, который достигает максимальных размеров через 48 часов.

Гранулематозная гиперчувствительность. Гранулематозные реакции развиваются в тех случаях, когда инфекционный агент остается жизнеспособным в макрофагах, например, при туберкулезе и проказе. Активированный макрофаг, внутри которого находятся живые возбудители, трансформируется в эпителиоидную клетку, которая активно продуцирует цитокины - ФНО. Эпителиоидные клетки сливаются друг с другом, образуя гигантские клетки Лангганса. В центре гранулемы располагаются эпителиоидные клетки, клетки Лангганса и макрофаги. Центр гранулемы окружают Т-лимфоциты. Кнаружи от Т-лимфоцитов находится зона пролиферирующих фибробластов, которые отграничивают зону воспаления от здоровых тканей.